Le cellule senescenti presenti nella nicchia muscolare favoriscono la sarcopenia e le senoterapie potrebbero offrire un modo per invertirla

La sarcopenia, ovvero la perdita progressiva di massa, forza e qualità muscolare, contribuisce a fragilità, disabilità, cadute, ospedalizzazione e a una maggiore mortalità negli anziani. Con l'invecchiamento della popolazione, capire quali meccanismi la determinino è una priorità per gli anni di vita in salute. Questa revisione della Chinese University of Hong Kong sostiene che la senescenza cellulare sia un meccanismo centrale. Le cellule senescenti sono stabilmente in arresto del ciclo cellulare, resistono all'apoptosi e secernono il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), una miscela di citochine infiammatorie, chemochine, fattori di crescita ed enzimi che modificano la matrice, in grado di diffondere la senescenza alle cellule vicine.

Gli autori sintetizzano circa un decennio di letteratura, con particolare attenzione agli studi single-cell e multi-omici. Sottolineano i limiti dei marcatori classici: la SA-β-gal può comparire in cellule non senescenti, mentre p16INK4a e p21CIP1 variano a seconda del tipo cellulare e dello stimolo. Tra i dataset principali figurano Zhang et al. (RNA-seq su singola cellula nel topo), Perez et al. (nuclei di miofibre che esprimono p21, riscontrati solo nel muscolo umano anziano), Kedlian et al. (primo atlante dell'invecchiamento del muscolo umano) e Lai et al. (atlante multimodale in diverse età e livelli di forma fisica). Li et al. hanno combinato il sequenziamento di RNA e ATAC su singola cellula nel muscolo umano che invecchia e hanno sviluppato un metodo unificato di punteggio della senescenza. Hanno dimostrato che la composizione del SASP differisce in modo considerevole tra le diverse popolazioni cellulari.

La senescenza compare in molti tipi cellulari. Le cellule staminali muscolari mostrano proliferazione e differenziamento compromessi, con perdita di autofagia e disfunzione mitocondriale come fattori coinvolti, e potenziare l'autofagia può ripristinarne la funzione. I progenitori fibro-adipogenici (FAP) sono una popolazione senescente importante, con un sottogruppo ad alta espressione di p16 che presenta danno al DNA e alterazioni della cromatina. La perdita del segnale WISP1, prodotto dai FAP, compromette la funzione delle cellule staminali, e il ripristino di WISP1 ha recuperato la rigenerazione nei topi anziani. I FAP senescenti secernono anche TGF-β, che aggrava la fibrosi.

Anche le fibre muscolari post-mitotiche possono assumere uno stato simile alla senescenza. Un sottogruppo di fibre vecchie mostra caratteristiche guidate da p21, danno al DNA e riorganizzazione della cromatina, forse innescati dal rilascio di DNA mitocondriale e dall'attivazione di cGAS-STING. Anche macrofagi, cellule endoteliali e cellule di Schwann assumono caratteristiche senescenti. I macrofagi senescenti sono stati collegati a ferroptosi e atrofia muscolare nell'osteoartrite. Nel complesso, questi cambiamenti alterano la nicchia muscolare e mantengono un'infiammazione cronica.

Per quanto riguarda la terapia, la revisione distingue i senolitici, che eliminano le cellule senescenti, dai senomorfici, che sopprimono il SASP. Nei topi progeroidi e invecchiati naturalmente, l'eliminazione delle cellule p16-positive, per via genetica o farmacologica, ha attenuato la disfunzione legata all'età, anche nel muscolo. ABT263 (navitoclax) per via orale, un inibitore di BCL-2/BCL-xL, ha ridotto le cellule senescenti nei topi anziani e ha ringiovanito le cellule staminali muscolari e quelle ematopoietiche. Il testo fornito si interrompe a metà di questa sezione, quindi i dettagli su altri agenti senolitici e senomorfici non sono trattati qui.

La principale cautela è che le evidenze sono per lo più precliniche e basate sul topo. La revisione è narrativa, senza dimensioni dell'effetto aggregate, numerosità campionarie o valori di p. I limiti dei marcatori rendono difficile identificare e colpire con precisione le cellule senescenti, e gli autori affermano che i meccanismi nelle fibre post-mitotiche restano inesplorati. Sono necessari studi sull'uomo nella sarcopenia prima dell'uso clinico.