Le Cellule Senescenti Bloccano la Rigenerazione Muscolare dopo il Disuso nell'Anziano — e Rimuoverle Aiuta

La perdita muscolare legata all'età è aggravata da episodi di disuso, e gli adulti più anziani spesso non riescono a recuperare pienamente la massa muscolare persa durante la fase di ripresa. Sebbene i macrofagi e le cellule satellite siano già noti come protagonisti del rimodellamento muscolare, i meccanismi a monte che compromettono questo processo nell'invecchiamento sono rimasti poco chiari. Questo studio, pubblicato su Science Advances, indaga se l'accumulo di cellule senescenti nella nicchia interstiziale muscolare sia alla base del recupero compromesso nei topi anziani.

Topi giovani (5–6 mesi) e anziani (20–22 mesi) di sesso maschile sono stati sottoposti a 14 giorni di scarico dell'arto posteriore — un modello ben validato di atrofia da disuso — seguiti da 7 o 14 giorni di ricarico. La senescenza muscolare è stata valutata mediante molteplici marcatori: p21 (inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti), γH2AX (marcatore del danno al DNA) e SPiDER-β-Gal, una sonda fluorescente per l'attività della β-galattosidasi associata alla senescenza, adatta alla citometria a flusso su cellule vive. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNAseq) di cellule SPiDER-β-Gal-positive selezionate è stato poi impiegato per determinarne l'identità e gli stati trascrizionali ad alta risoluzione.

I topi anziani hanno mostrato miofibre significativamente più piccole e una maggiore deposizione di collagene durante il recupero rispetto ai topi giovani, a indicare uno scarso rimodellamento strutturale. Anche la dinamica dei macrofagi risultava anomala: il muscolo anziano presentava un mancato passaggio dai fenotipi macrofagici pro-infiammatori a quelli anti-infiammatori nei tempi attesi durante il ricarico. Il numero di cellule SPiDER-β-Gal-positive era elevato nel muscolo anziano e inversamente correlato con il recupero della massa muscolare — il che significa che un maggior numero di cellule senescenti corrispondeva a esiti peggiori.

Lo scRNAseq delle cellule SPiDER-positive ha rivelato un variegato panorama multicellulare di senescenza nella nicchia interstiziale muscolare. Le popolazioni senescenti comprendevano cellule stromali (tra cui i progenitori fibro-adipogenici), cellule vascolari (cellule endoteliali e periciti) e cellule immunitarie (inclusi i macrofagi). Queste popolazioni erano arricchite nel muscolo anziano e mostravano firme trascrizionali compatibili con il SASP — secernendo citochine pro-infiammatorie, fattori di rimodellamento della matrice e altri segnali paracrini in grado di compromettere l'ambiente rigenerativo locale.

Per verificare la causalità, i topi anziani sono stati trattati con una combinazione di farmaci senolitici (dasatinib e quercetina) durante il periodo di ricarico. Il trattamento senolitico ha ridotto il carico complessivo di cellule senescenti, attenuato l'accumulo di macrofagi e ripristinato in misura significativa sia la massa muscolare sia la funzione fisica nei topi anziani. Questi risultati collegano causalmente l'accumulo di cellule senescenti interstiziali al recupero muscolare compromesso e dimostrano che prendere di mira le cellule senescenti rappresenta una strategia praticabile per migliorare gli esiti del muscolo anziano dopo il disuso.