La semaglutide ha rallentato l'invecchiamento epigenetico fino al 9% in uno studio randomizzato su persone con HIV

Gli agonisti del recettore GLP-1, come la semaglutide, sono ampiamente utilizzati per la perdita di peso e la protezione cardiometabolica, e cresce l'interesse per la possibilità che agiscano come geroterapeutici in grado di rallentare l'invecchiamento biologico. Finora mancavano prove da studi randomizzati sui loro effetti sui biomarcatori dell'invecchiamento. Le persone con HIV rappresentano un modello utile perché mostrano un invecchiamento biologico accelerato, un'infiammazione persistente di basso grado e una disfunzione metabolica anche quando la terapia antiretrovirale sopprime il virus. La lipoipertrofia associata all'HIV, un eccesso di grasso viscerale ed ectopico, può aggravare questi processi.

Si tratta di un'analisi epigenetica esplorativa post hoc di uno studio di fase 2b di 32 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT04019197). Lo studio principale ha randomizzato 108 adulti, in rapporto 1:1, a semaglutide sottocutanea una volta a settimana (titolazione di 8 settimane, poi 24 settimane a 1.0 mg) o placebo. Otto partecipanti (15%) in ciascun braccio si sono ritirati precocemente. Erano disponibili profili di metilazione del DNA delle cellule mononucleate del sangue periferico, appaiati al basale e alla settimana 32, per 84 partecipanti (45 semaglutide, 39 placebo). Il gruppo di ricerca ha calcolato 17 clock di prima, seconda e terza generazione, comprese le versioni basate sulle componenti principali, progettate per una maggiore affidabilità negli studi longitudinali.

I partecipanti avevano in media 49 anni, il 42% era costituito da donne, il 58% era di origine afroamericana e l'IMC mediano era di 32.9 kg/m². L'HOMA-IR mediano era 2.9, la hsCRP mediana era 4.1 e circa il 35% era costituito da fumatori attuali. La terapia antiretrovirale durava in media da circa 14 anni. I bracci erano ben bilanciati, anche se gli uomini erano il 67% del gruppo semaglutide contro il 49% del gruppo placebo. L'età epigenetica e l'età cronologica al basale erano fortemente correlate (r = 0.83–0.99).

Nelle analisi aggiustate, la semaglutide ha ridotto l'invecchiamento epigenetico in diversi clock di seconda e terza generazione rispetto al placebo. PhenoAge è diminuito di 4.9 anni/anno (p = 0.004), PCGrimAge di 3.1 (p = 0.007), GrimAge V2 di 2.3 (p = 0.009), OMICmAge di 2.2 (p = 0.009) e RetroAge di 2.2 (p = 0.030). DunedinPACE, che misura il ritmo dell'invecchiamento, è sceso di 0.09 unità, pari a un ritmo più lento del 9% (p = 0.01). I clock basati sui sistemi hanno mostrato riduzioni parallele nelle misure di invecchiamento dell'infiammazione, del cervello e del cuore.

Questi sono i primi dati da uno studio randomizzato a suggerire che un agonista del recettore GLP-1 autorizzato possa modificare i biomarcatori dell'invecchiamento epigenetico. I clock che mostrano effetti sono quelli addestrati su mortalità, morbilità e fenotipi fisiologici, quindi il segnale potrebbe essere clinicamente rilevante. Lo studio non stabilisce se la variazione rifletta effetti diretti sulla biologia dell'invecchiamento o effetti secondari della riduzione del grasso viscerale e dell'infiammazione. I clock epigenetici sono marcatori surrogati e non è stato dimostrato che letture più lente si traducano in più anni di vita in salute.

Gli autori sottolineano importanti limiti. L'invecchiamento epigenetico non era stato pre-specificato e l'analisi era post hoc, con un campione modesto. La coorte era specifica per l'HIV, in gran parte obesa e seguita per sole 32 settimane, il che limita la generalizzabilità. Servono studi prospettici, con potenza statistica adeguata e focalizzati sui meccanismi, prima che i farmaci GLP-1 possano essere considerati geroterapeutici.