Il Semaglutide Inverte il Danno Metabolico Indotto dagli Antipsicotici nei Pazienti con Schizofrenia

Le persone con disturbi dello spettro della schizofrenia affrontano un'aspettativa di vita drasticamente ridotta, dovuta in larga parte a malattie cardiometaboliche. Gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) come clozapine e olanzapine — tra i farmaci psichiatrici più efficaci — sono noti per causare un rapido aumento di peso, insulino-resistenza, prediabete e diabete di tipo 2 conclamato. L'intervento precoce, prima che il danno metabolico si consolidi, rappresenta un'opportunità terapeutica in gran parte inesplorata.

Questo trial clinico randomizzato multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato 73 partecipanti di età compresa tra 18 e 65 anni provenienti da tre siti clinici in Danimarca, tra settembre 2021 e agosto 2024. I criteri di eleggibilità richiedevano una diagnosi di disturbo dello spettro della schizofrenia, l'avvio di clozapine o olanzapine nei 5 anni precedenti e una disregolazione glicemica in fase iniziale (HbA1c 5,4–7,4%) in assenza di trattamento antidiabetico in corso. I partecipanti hanno ricevuto semaglutide 1 mg sottocutaneo una volta alla settimana o placebo corrispondente per 26 settimane, come terapia aggiuntiva al trattamento SGA in corso. L'esito primario pre-specificato era la variazione dell'HbA1c dal basale alla settimana 26, analizzata secondo il principio dell'intention-to-treat. L'età media era di 35 anni, il 65% erano donne e il BMI medio era 36,1 — a riflesso del significativo carico metabolico basale tipico di questa popolazione.

Semaglutide ha prodotto una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell'HbA1c rispetto al placebo (differenza media −0,25%; IC 95% −0,33 a −0,16; P < ,001). In modo notevole, il 43% dei partecipanti nel gruppo semaglutide ha raggiunto livelli di HbA1c inferiori al 5,4% (considerati a basso rischio) rispetto ad appena il 3% nel gruppo placebo. Al di là della glicemia, semaglutide ha determinato riduzioni sostanziali del peso corporeo (−9,2 kg; IC 95% −13,3 a −5,1; P < ,001), della circonferenza vita (−7,0 cm; IC 95% −10,6 a −3,3; P < ,001) e della massa grassa (−6,1 kg; IC 95% −10,2 a −1,9; P = ,006). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi nei profili lipidici, nei test di funzionalità epatica o nella pressione arteriosa.

Aspetto di particolare rilievo per una popolazione psichiatrica, la gravità dei sintomi psichiatrici non differiva tra i due bracci e gli eventi avversi psichiatrici erano simili tra i gruppi. Gli effetti collaterali gastrointestinali — la principale preoccupazione in termini di tollerabilità per gli agonisti del recettore GLP-1 — erano comuni nel gruppo semaglutide, ma descritti come lievi e transitori, in linea con il profilo noto di questa classe di farmaci. Il completamento del trial è stato del 78% (57 dei 73 partecipanti), un tasso di ritenzione ragionevole data la complessità di questa popolazione di pazienti.

Questi risultati hanno implicazioni di ampia portata. Dimostrano che un intervento precoce con un agonista del recettore GLP-1 — prima che la disregolazione metabolica progredisca verso un diabete di tipo 2 conclamato — può invertire in modo sostanziale le anomalie glicemiche e ponderali associate agli antipsicotici senza compromettere la stabilità psichiatrica. Considerato che le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte prematura nella schizofrenia, e che gli effetti metabolici degli SGA si sommano ai rischi genetici e legati allo stile di vita già presenti, semaglutide potrebbe costituire un intervento cardiometabolico disease-modifying in questa popolazione. Lo studio si aggiunge a un corpus crescente di evidenze a sostegno degli agonisti del recettore GLP-1 in ambito psichiatrico e sollecita trial a lungo termine che esaminino endpoint cardiovascolari concreti.