Semaglutide associato a un carico di sintomi cognitivi inferiore del 25% nei pazienti psichiatrici

I problemi cognitivi interessano da un terzo a due terzi delle persone con psicosi e disturbi dell'umore. Sono molto gravosi e vengono affrontati in modo inadeguato dai trattamenti attuali. Gli agonisti del recettore GLP-1, come la semaglutide, sono stati sviluppati per il diabete di tipo 2 e l'obesità, ma i recettori GLP-1 sono abbondanti nelle regioni cerebrali coinvolte nella cognizione. I dati preclinici e quelli provenienti dalle popolazioni con diabete suggeriscono effetti pro-cognitivi, ma nessun grande studio aveva ancora esaminato le associazioni cognitive della semaglutide nelle diverse diagnosi psichiatriche o per dominio cognitivo.

I ricercatori hanno utilizzato NeuroBlu, un database statunitense di cartelle cliniche elettroniche anonimizzate che comprende oltre 32 milioni di pazienti di salute comportamentale dal 1999 al 2024. Hanno incluso 13.007 adulti con una qualsiasi diagnosi psichiatrica (età media 62,0 anni; 48,4% donne) che avevano almeno una valutazione cognitiva effettuata da un clinico nei 12 mesi precedenti e successivi all'inizio di un farmaco antidiabetico. Di questi, 1.261 hanno iniziato semaglutide, 4.479 empagliflozin, 4.890 glipizide e 3.462 sitagliptin. I pazienti con demenza pregressa sono stati esclusi. Al basale, il 27,8% mostrava segni o sintomi cognitivi.

L'esito primario era un punteggio composito da 0 a 100 che comprendeva memoria, attenzione, orientamento e altre funzioni cognitive, costruito a partire da 209 descrittori registrati dai clinici e classificati da due psichiatri (kappa di Cohen 0,92). Punteggi più alti indicano più segni e sintomi cognitivi. Utilizzando la g-formula parametrica con trattamento e covariate variabili nel tempo su base mensile, gli autori hanno confrontato una strategia modellizzata di semaglutide continuativa con quattro alternative. Gli intervalli di confidenza derivano dal bootstrap e i valori di p sono stati corretti con il metodo di Bonferroni.

A 12 mesi, il punteggio medio era 11,14 con semaglutide contro 14,91 senza trattamento (rapporto tra medie 0,75, IC 95% 0,65-0,85; p corretto=0,00002), 13,46 con glipizide (MR 0,83; p=0,041) e 13,69 con empagliflozin (MR 0,81; p=0,016). La semaglutide non differiva in modo significativo dalla sitagliptin (12,52; MR 0,89, 0,77-1,02; p=0,50). La memoria ha mostrato la differenza maggiore: un punteggio di 21,4 con semaglutide contro circa 35-38 con empagliflozin, glipizide o nessun trattamento (MR 0,56-0,61). Anche le altre funzioni cognitive hanno favorito la semaglutide (MR 0,60-0,73), mentre attenzione e orientamento non hanno mostrato differenze rilevanti.

In base alla diagnosi, il segnale più chiaro è emerso nel disturbo depressivo maggiore (5.679 pazienti), in cui la semaglutide ha prevalso su tutti i comparatori tranne la sitagliptin (MR 0,72-0,78, tutti p<0,05). Le dimensioni dell'effetto erano simili nei disturbi psicotici e bipolari, ma la maggior parte non era statisticamente significativa, forse perché questi gruppi erano più piccoli. Gli autori ipotizzano che il risultato analogo della sitagliptin possa riflettere benefici metabolici o glicemici condivisi, piuttosto che un effetto neuroprotettivo specifico della semaglutide.

Questi risultati supportano, ma non dimostrano, un beneficio cognitivo. Il trattamento era definito dalle prescrizioni registrate anziché dalla dispensazione o dall'aderenza, e l'esposizione media alla semaglutide è stata di appena 4,75 mesi circa. Il confronto con l'assenza di trattamento proveniva da pazienti che avevano interrotto i farmaci antidiabetici ed è stato definito esplorativo. Gli esiti erano segni registrati dai clinici anziché test neuropsicologici standardizzati, lo studio non era preregistrato ed è probabile la presenza di confondimento residuo. Sono giustificati studi randomizzati di conferma.