Rituximab per la sclerosi multipla associato a un rischio di malattia infiammatoria intestinale dieci volte più alto
Uno studio svedese su 13.748 episodi di terapia per la SM rileva che chi assumeva rituximab ha sviluppato una malattia infiammatoria intestinale (IBD) con una frequenza molto maggiore rispetto a chi usava altri farmaci moderni per la SM, per lo più sotto forma di malattia di Crohn.
Riepilogo
Il rituximab è il farmaco più utilizzato in Svezia per la sclerosi multipla (SM) e agisce eliminando i linfociti B. I ricercatori svedesi hanno seguito più di 13.000 episodi di trattamento in adulti con SM recidivante-remittente e hanno confrontato i tassi di nuovi casi di malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) tra i diversi farmaci e rispetto alla popolazione generale. Le persone in trattamento con rituximab hanno sviluppato una MICI a un tasso di circa 110 ogni 100.000 anni-persona. Il dato si confronta con 13 per natalizumab, dimetilfumarato e fingolimod considerati insieme, e con 41 nella popolazione generale. La maggior parte dei casi associati al rituximab era costituita da malattia di Crohn. Il rischio assoluto restava comunque contenuto: circa 1 caso in più ogni 131 persone trattate per 5 anni. I risultati suggeriscono che medici e pazienti dovrebbero considerare il rischio intestinale nella scelta di una terapia per la SM e prendere sul serio la comparsa di nuovi sintomi intestinali.
Riepilogo Dettagliato
<p>Le terapie anti-CD20, che eliminano i linfociti B, sono tra i trattamenti più efficaci per la sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS). Il rituximab, usato off-label, è oggi il farmaco per la SM più utilizzato in Svezia. Segnalazioni postmarketing e serie di casi hanno suggerito che i farmaci anti-CD20, tra cui ocrelizumab, ofatumumab e rituximab, possano scatenare l'insorgenza di una malattia infiammatoria intestinale (IBD). Mancavano dati ampi su scala di popolazione, quindi i clinici non potevano quantificare il rischio al momento di scegliere tra le terapie.</p>
<p>I ricercatori svedesi hanno collegato il registro nazionale della SM con registri demografici e sanitari. Hanno identificato 13.748 episodi di terapia in 9.251 adulti di età compresa tra 18 e 55 anni che avevano iniziato il trattamento tra il 2011 e il 2023: 6.481 con rituximab, 2.976 con natalizumab, 2.767 con dimetilfumarato e 1.524 con fingolimod. Hanno inoltre costruito 61.065 episodi appaiati nella popolazione generale. Tutti avevano almeno 10 anni di osservazione retrospettiva senza alcun sospetto precedente di IBD. La diagnosi di IBD richiedeva due registrazioni con codici di malattia di Crohn, colite ulcerosa o colite indeterminata. Il follow-up è proseguito per tutta la durata della terapia più sei mesi.</p>
<p>Si sono verificati 164 eventi di IBD: 40 con rituximab, 4 con i tre farmaci di confronto combinati e 120 nella popolazione generale. L'incidenza grezza era di 110 per 100.000 anni-persona per il rituximab (IC 95%, 76-147), 13 per i farmaci di confronto (3-30) e 41 per la popolazione generale (34-48). Dopo aggiustamento per caratteristiche demografiche e per le caratteristiche della SM con ponderazione per la probabilità inversa, l'hazard ratio dei farmaci di confronto rispetto al rituximab era 0,10 (IC 95%, 0,04-0,22). L'hazard ratio della popolazione generale era 0,33 (0,23-0,52) dopo aggiustamento demografico.</p>
<p>Anche il tipo di malattia era diverso. La malattia di Crohn costituiva il 62% delle IBD associate al rituximab, contro il 29% nella popolazione generale. Il tempo mediano alla diagnosi era di 2,9 anni con il rituximab. Circa il 30% dei pazienti trattati con rituximab che hanno sviluppato IBD ha interrotto la terapia poco prima della diagnosi o entro due anni da essa. Gli episodi con rituximab che hanno sviluppato IBD sono iniziati in età più giovane e in persone con una durata più breve della SM, anche se gli autori sottolineano che i dati erano troppo scarsi per trarre conclusioni solide sui fattori di rischio.</p>
<p>In termini assoluti il rischio resta modesto. L'incidenza cumulativa di IBD è rimasta inferiore al 2% in tutti i gruppi a 10 anni. Il numero necessario per nuocere (number needed to harm) completamente aggiustato era 131 a 5 anni (IC 95%, 93-228), cioè un caso aggiuntivo di IBD ogni 131 persone trattate con rituximab anziché con un farmaco di confronto. Le analisi di sensibilità hanno confermato il dato: 158 con un approccio ever-treated, 131 con una definizione di IBD più rigorosa e 92 limitando l'analisi agli anni di maggiore sovrapposizione tra i gruppi di terapia.</p>
<p>Gli autori concludono che il rischio di IBD deve rientrare nelle decisioni terapeutiche, con attenzione ai sintomi gastrointestinali. Le avvertenze sono importanti. Tra i farmaci di confronto si sono verificati solo 4 eventi, il che ha imposto di raggruppare i farmaci e ha penalizzato la stima. Gli altri farmaci anti-CD20 non sono stati studiati, anche se gli autori ritengono probabile un effetto di classe. I dati specifici sulla SM mancanti variavano dal 35% al 61%, non si può escludere un confondimento residuo, mancavano i dati delle cartelle cliniche e anatomopatologici e la coorte era interamente svedese. Inoltre, i farmaci di confronto hanno mostrato tassi di IBD inferiori a quelli della popolazione generale, il che potrebbe essere dovuto al caso.</p>
Risultati Principali
- Among 13,748 RRMS therapy episodes (9,251 adults), 40 IBD cases occurred with rituximab versus only 4 with natalizumab, dimethyl fumarate and fingolimod combined
- Crude IBD incidence was 110 per 100,000 person-years with rituximab, 13 with comparator DMTs and 41 in the general population (61,065 matched episodes)
- Fully adjusted hazard ratio for comparator DMTs versus rituximab was 0.10 (95% CI, 0.04-0.22); the general population versus rituximab was 0.33 (0.23-0.52) after demographic adjustment
- Crohn disease accounted for 62% of rituximab-associated IBD versus 29% in the general population
- Number needed to harm for rituximab versus comparator DMTs was 131 at 5 years (95% CI, 93-228); sensitivity analyses gave 158, 131 and 92
- Cumulative IBD incidence remained under 2% in all groups at 10 years, so absolute risk is low
- Median time to IBD was 2.9 years on rituximab, and about 30% of affected rituximab patients stopped treatment around diagnosis
Metodologia
Si tratta di uno studio di coorte basato sulla popolazione, condotto utilizzando registri nazionali svedesi collegati, tra cui il registro svedese della SM, con rendicontazione secondo le linee guida STROBE. Ha incluso 13.748 episodi di terapia (rituximab, natalizumab, dimetilfumarato, fingolimod) dal 2011 al 2023 in adulti di età compresa tra 18 e 55 anni con SM recidivante-remittente (RRMS), oltre a 61.065 episodi corrispondenti nella popolazione generale. La malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD) è stata definita mediante una regola validata basata su almeno due registrazioni ICD-10 K50, K51 o K52.3. Il follow-up è terminato alla prima diagnosi di IBD, alla sospensione della terapia più 6 mesi, al decesso, all'emigrazione o alla data di chiusura dei dati. Le analisi hanno utilizzato modelli di Cox penalizzati, la ponderazione inversa per la probabilità di trattamento (inverse probability of treatment weighting), l'imputazione multipla per le caratteristiche mancanti della SM, intervalli di confidenza ottenuti con bootstrap per cluster, curve di Kaplan-Meier e stime del numero necessario per nuocere (number needed to harm).
Limitazioni dello Studio
Gli autori osservano che non è stato possibile studiare altri farmaci anti-CD20 (ocrelizumab, ofatumumab), che i gruppi di confronto presentavano pochissimi eventi di IBD (4) e che i farmaci di confronto potrebbero non essere neutrali rispetto al rischio. I modelli di trattamento sono cambiati nel tempo, il 35-61% delle caratteristiche relative alla sclerosi multipla (MS) era mancante, non si può escludere la presenza di confondimento residuo e non erano disponibili le cartelle cliniche né i dati anatomopatologici. I risultati derivano esclusivamente da una popolazione svedese. I conflitti di interesse non erano inclusi nel testo fornito.
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