La denervazione renale attenua la rigidità cardiaca guidata dall'inflammasoma in un nuovo modello murino di HFpEF a più "colpi"

L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) rappresenta oltre la metà dei ricoveri per insufficienza cardiaca e si prevede che diventerà la forma dominante con l'invecchiamento della popolazione, eppure i farmaci efficaci nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta hanno in gran parte fallito in questo contesto. Un ostacolo è che l'HFpEF nasce da diversi problemi sovrapposti, tra cui invecchiamento, stress metabolico, ipertensione, infiammazione e iperattività del sistema nervoso simpatico, e i modelli animali semplici ne riproducono solo una parte.

Gli autori hanno costruito un modello murino "a 3 colpi": topi maschi C57BL/6J di 18 mesi sottoposti per 5 settimane a una dieta ricca di grassi più L-NAME (un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico). Lo hanno confrontato con controlli giovani, topi anziani alimentati con dieta standard e topi giovani a 2 colpi (dieta più L-NAME). Hanno poi testato tre interventi, ciascuno in 24 topi (n=6 per gruppo): la denervazione renale bilaterale (rimozione chirurgica dei nervi più fenolo), l'antagonista di P2X7 A438079 e l'inibitore di NLRP3 MCC950, questi ultimi due somministrati con pompa osmotica per 2 settimane. Le valutazioni comprendevano ecocardiografia, pressione arteriosa con metodo tail-cuff, test di esaurimento al tapis roulant, istologia, microscopia elettronica, RNA-seq e proteomica, marcatori di stress ossidativo ed ELISA per le citochine. Gli esperimenti meccanicistici hanno utilizzato cellule H9c2 e cardiomiociti di ratto neonato stimolati con ATP 5 mM, con silenziamento o antagonismo di P2X7.

Sia i topi a 2 colpi sia quelli a 3 colpi sono aumentati di peso e hanno sviluppato glicemia e pressione arteriosa più elevate. Hanno mantenuto una frazione di eiezione normale, ma hanno mostrato rapporti E/e′ aumentati (disfunzione diastolica) e pareti posteriori più spesse. Il testo completo a nostra disposizione era troncato dopo i primi risultati di caratterizzazione del modello, quindi i risultati degli interventi riportati di seguito sono tratti dall'abstract. I topi a 3 colpi presentavano inoltre ipertrofia dei cardiomiociti, fibrosi interstiziale, ridotta capacità di esercizio, citochine infiammatorie elevate, aumento dell'ATP miocardico, attivazione della via P2X7/NLRP3, stress ossidativo e piroptosi. La denervazione renale ha ridotto la noradrenalina sistemica e miocardica, soppresso l'attivazione dell'inflammasoma, ridotto la fibrosi e le dimensioni cellulari, migliorato E/e′ e la capacità di esercizio, e ridotto lo stress ossidativo e il danno miocardico. A438079 e MCC950 hanno entrambi migliorato la funzione diastolica e la capacità di esercizio e ridotto fibrosi e ipertrofia. Nei cardiomiociti, l'ATP ha aumentato le specie reattive dell'ossigeno mitocondriali (ROS), l'attivazione dell'inflammasoma, il rilascio di citochine e il danno cellulare, effetti parzialmente invertiti dal silenziamento o dal blocco di P2X7.

Nel complesso, i dati suggeriscono che l'iperattività simpatica può innescare un circuito infiammatorio cardiaco ATP-P2X7-NLRP3 che contribuisce all'HFpEF, e che interromperlo a livello del nervo, del recettore o dell'inflammasoma può migliorare la funzione diastolica nei topi. Questo potrebbe aiutare a identificare i pazienti con elevato tono simpatico come candidati alla denervazione renale o a terapie mirate all'inflammasoma.

I limiti sono rilevanti. Sono stati usati solo topi maschi, la numerosità dei gruppi era ridotta (n=6) e il modello è un'approssimazione dell'HFpEF umana. L'inversione degli effetti nelle cellule è stata solo parziale e gli esperimenti sulle cellule hanno usato una dose elevata di ATP, 5 mM. La denervazione renale è stata eseguita all'inizio dell'induzione della malattia, quindi verifica la prevenzione e non il trattamento dell'HFpEF già conclamata. L'efficacia nell'uomo rimane non verificata.