L'integrazione di chetoni ripristina il metabolismo cardiaco nello scompenso cardiaco e migliora la funzione diastolica

Lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF) è sempre più frequente con l'invecchiamento, l'obesità e il diabete, e le terapie disponibili sono poche. La disfunzione mitocondriale è una caratteristica ricorrente della malattia. Non è chiaro se derivi dalla perdita di proteine mitocondriali o da una regolazione alterata di quelle che restano. Questo studio ha affrontato la questione in un modello murino "a due colpi" molto utilizzato. Ha combinato proteomica globale, proteomica della S-nitrosilazione e metabolomica, quindi ha verificato se un integratore di chetoni potesse modificare l'uso dei substrati energetici da parte del cuore.

Topi maschi C57BL/6N di 8-12 settimane hanno ricevuto una dieta con il 60% di grassi più L-NAME (0,5 g/L nell'acqua da bere) per 12 settimane. Il tessuto ventricolare è stato polverizzato e suddiviso per le tre analisi omiche. Un gruppo di trattamento ha ricevuto il 2% di sodio DL-β-idrossibutirrato (Na-βHB; circa 80-120 mg/die) dal primo giorno di dieta. Le misurazioni comprendevano ecocardiografia, test di esaurimento al tapis roulant, tracciamento isotopico con 13C in cardiomiociti isolati, respirazione Seahorse in tessuto fresco del ventricolo sinistro, fluorescenza MitoSOX e rapporti NADH/NAD+. I gruppi erano formati da 4-6 animali e sono stati confrontati con ANOVA a una via e test di Tukey.

Il proteoma globale è cambiato solo in modo modesto. Le differenze emerse riguardavano proteine contrattili e del citoscheletro (MYH11, TAGLN, CNN1, VIM) e collageni della matrice extracellulare (COL5A1, COL6A1, COL6A6, COL14A1). La metabolomica ha mostrato un cambiamento più ampio. L'α-chetoglutarato è aumentato, il citrato è rimasto invariato e gli acidi dicarbossilici azelaico e suberico sono risultati marcatamente elevati, il che suggerisce una gestione alterata degli acidi grassi. Il glutatione ridotto è aumentato, mentre diversi ossilipidi derivati dagli ω-3 sono diminuiti. Questo quadro differisce da quello dell'HFpEF umano, in cui succinato, fumarato e acilcarnitine tendono a essere più bassi.

La proteomica della S-nitrosilazione ha rilevato un rimodellamento organizzato e bidirezionale. Una maggiore modificazione è comparsa su PDK4, MLYCD, CPT2, OGDH, RYR2 e SERCA2. Le proteine interessate erano arricchite nelle vie degli acidi grassi, dei carboidrati, del ciclo TCA, degli amminoacidi, dei cofattori e del metabolismo redox. Il quadro indicava cambiamenti selettivi in nodi di controllo metabolico piuttosto che un'attivazione o disattivazione uniforme di intere vie, a sostegno dell'idea di uno stato metabolico regolato a livello post-traduzionale.

Il tracciamento isotopico ha mostrato che i cardiomiociti con HFpEF ricavavano meno acetil-CoA dal glucosio e più dal palmitato, mentre il marcatore derivato dai chetoni non differiva in modo significativo. Il Na-βHB ha ridotto il contributo del palmitato e aumentato quello del β-idrossibutirrato, ma non ha ripristinato l'utilizzo del glucosio. Gli enzimi della chetolisi BDH1, OXCT1 e ACAT1 non erano ridotti nei cuori con HFpEF, e il Na-βHB ha abbassato modestamente BDH1. I cuori trattati hanno mostrato una respirazione sensibile all'oligomicina più elevata, mentre la respirazione basale è rimasta ridotta. Hanno mostrato inoltre una parziale normalizzazione di diversi intermedi del ciclo TCA, un segnale MitoSOX più basso, un rapporto NADH/NAD+ inferiore e un rapporto GSH/GSSG ripristinato. Lo strain longitudinale globale e il rapporto E/E′ sono migliorati, il rapporto peso del cuore/lunghezza della tibia è diminuito e la capacità di esercizio è aumentata. LVEF e frequenza cardiaca non differivano tra i gruppi.

I risultati suggeriscono che modificare l'uso dei substrati energetici può correggere in parte le anomalie mitocondriali e funzionali in un modello di stress cardiometabolico da dieta ricca di grassi. Vanno però considerate alcune importanti cautele. L'integrazione è iniziata insieme all'induzione della malattia, quindi l'effetto potrebbe essere di prevenzione piuttosto che di inversione. Sono stati studiati solo maschi, e i livelli di metaboliti allo stato stazionario non indicano il flusso delle vie metaboliche. Gli autori sottolineano inoltre che il profilo metabolico del modello murino differisce da quello dell'HFpEF umano e non deve essere considerato equivalente.