Orologio dell'invecchiamento basato sulle proteine predice il rischio di mortalità nei sopravvissuti a lungo termine al cancro

I sopravvissuti al cancro si contano ormai nell'ordine delle decine di milioni e si prevede che supereranno i 26 milioni negli Stati Uniti entro il 2040. Nonostante il miglioramento dei tassi di sopravvivenza, i sopravvissuti al cancro mostrano un invecchiamento biologico accelerato e un rischio di mortalità più elevato rispetto ai coetanei senza storia oncologica. Identificare i soggetti a maggior rischio richiede biomarcatori che riflettano la vera età biologica, piuttosto che la sola età cronologica. Gli orologi dell'invecchiamento proteomico — basati sulle proteine plasmatiche circolanti — sono particolarmente promettenti, poiché le proteine si collocano più vicino alla biologia della malattia e possono risultare più facilmente utilizzabili come bersagli terapeutici rispetto agli orologi epigenetici basati sulla metilazione del DNA.

Il gruppo di ricerca ha sviluppato CaPAC (Cancer-Free Proteomic Aging Clock) applicando la regressione elastic net a 4.712 proteine plasmatiche misurate con SomaScan in 2.466 partecipanti allo studio ARIC senza storia oncologica, selezionati casualmente, di età compresa tra 66 e 90 anni alla Visita 5 (2011–2013). Il modello ha selezionato 619 aptameri (613 proteine) ed è stato validato in un insieme di test indipendente composto da 1.233 partecipanti senza storia oncologica e 806 sopravvissuti a lungo termine al cancro (LTCS) nell'ambito di ARIC, e successivamente replicato in 154 LTCS e 3.359 partecipanti senza storia oncologica dello studio MESA. L'accelerazione dell'età (CaPACAccel) è stata definita come il residuo ottenuto regredendo l'età predetta dall'orologio sull'età cronologica effettiva, isolando così il segnale di invecchiamento biologico indipendentemente dall'età anagrafica del soggetto.

Negli LTCS di ARIC, ogni aumento di una deviazione standard di CaPACAccel è risultato associato a un rischio di mortalità per tutte le cause superiore del 42% (HR 1,42; IC 95% 1,24–1,62; p<0,001), dopo aggiustamento completo per età, sesso, razza, centro di reclutamento, istruzione, BMI, fumo, consumo di alcol, uso di aspirina, malattie cardiovascolari, diabete ed eGFR. La replica negli LTCS di MESA ha mostrato un effetto ancora più marcato: HR 1,62 (IC 95% 1,12–2,33; p=0,009). Le analisi per tipo di tumore in ARIC hanno rivelato associazioni particolarmente forti nelle sopravvissute al cancro al seno (HR 1,54; IC 95% 1,05–2,25; p=0,028) e nei sopravvissuti al cancro del colon-retto (HR 1,96; IC 95% 1,19–3,22; p=0,008). Aspetto cruciale, CaPACAccel è risultato associato anche alla mortalità causa-specifica negli LTCS (HR 1,34; IC 95% 1,09–1,64; p=0,005), e non soltanto alla mortalità per tutte le cause, il che suggerisce che l'orologio catturi un invecchiamento biologico rilevante per il cancro, piuttosto che un generico declino dello stato di salute.

Rispetto a due orologi dell'invecchiamento proteomico già pubblicati — il PAC di Lehallier (addestrato su una popolazione prevalentemente sana e di etnia bianca) e il PAC di Sathyan (addestrato su una fascia d'età simile) — CaPAC ha mostrato una capacità discriminativa superiore negli LTCS, in linea con l'ipotesi che l'addestramento su individui senza storia oncologica consenta di rilevare più nettamente le deviazioni correlate al cancro quando applicato ai sopravvissuti. CaPAC ha inoltre superato la CRP, il biomarcatore infiammatorio più comunemente utilizzato, nella previsione della mortalità tra gli LTCS, il che indica che l'orologio multi-proteico coglie aspetti della biologia dell'invecchiamento che vanno al di là della sola infiammazione. Le analisi dei pathway condotte con il database KEGG hanno identificato proteine incluse in CaPAC collegate alla funzione immunitaria, all'attivazione del complemento e al rimodellamento della matrice extracellulare — processi biologici rilevanti sia per l'invecchiamento sia per la progressione tumorale.

Lo studio presenta implicazioni significative per l'oncologia clinica e la medicina della longevità. Un orologio dell'invecchiamento proteomico validato, in grado di predire il rischio di mortalità nei sopravvissuti al cancro, potrebbe aiutare oncologi e internisti a stratificare i pazienti, personalizzare l'intensità della sorveglianza e identificare i candidati a terapie anti-invecchiamento emergenti, come i senolitici o altri interventi mirati agli hallmarks dell'invecchiamento. I limiti dello studio includono: dati incompleti sullo stadio alla diagnosi, che limitano le analisi aggiustate per stadio per tutti i tipi di tumore; un disegno osservazionale che non consente inferenze causali; campioni di LTCS relativamente ridotti in MESA per le analisi di sottogruppo; e il fatto che l'accertamento dei casi di cancro in MESA si basasse sui codici ICD delle ospedalizzazioni anziché sul collegamento con i registri tumori, con il rischio di non rilevare i casi diagnosticati in ambito ambulatoriale. Ciononostante, la coerenza dei risultati tra due coorti etnicamente diverse rafforza la fiducia nell'ampia applicabilità dell'orologio.