Pelacarsen riduce la Lp(a) del 78%, ma non riesce a ridurre infarti e ictus

La lipoproteina(a), o Lp(a), è una particella geneticamente determinata e altamente aterogena che aumenta il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica e di stenosi aortica. Circa una persona su cinque nel mondo ha livelli elevati. A differenza del colesterolo LDL, la Lp(a) è considerata non modificabile attraverso la dieta o l'attività fisica, ed è per questo che i farmaci che la colpiscono hanno suscitato un interesse intenso come possibile strumento per ridurre il rischio cardiaco ereditario.

Lo studio Lp(a) HORIZON ha testato pelacarsen, un oligonucleotide antisenso che degrada l'mRNA epatico codificante l'apolipoproteina(a), un passaggio chiave nella produzione di Lp(a). I partecipanti avevano Lp(a) elevata e una malattia cardiovascolare già accertata. Rispetto al placebo, pelacarsen ha ridotto la Lp(a) di una stima del 77,7% e il colesterolo LDL del 13,3%. Nonostante ciò, in quasi cinque anni non ha ridotto l'endpoint primario composto da morte cardiovascolare, ictus non fatale, infarto non fatale o rivascolarizzazione coronarica urgente (HR 1,02, IC 95% 0,90-1,15).

Il risultato neutro si è confermato in tutte le analisi. Nelle persone con Lp(a) pari o superiore a 90 mg/dL, l'hazard ratio era 1,00. Anche gli endpoint compositi modificati e ciascun esito individuale non hanno mostrato alcun beneficio. La tollerabilità è stata un problema: il 20,6% delle persone trattate con pelacarsen ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi, contro il 7,5% con il placebo.

Steven Nissen ha dichiarato che questa potrebbe essere la fine per pelacarsen, ma non per l'ipotesi della Lp(a). Donald Lloyd-Jones ha osservato che i partecipanti avevano già valori di LDL (mediana 64,6 mg/dL) e di pressione arteriosa (125 mmHg) ben ottimizzati, quindi poteva restare poco rischio residuo da eliminare. Gli studi in corso stanno valutando la prevenzione primaria, la stenosi aortica e diverse terapie a base di siRNA, possibilmente in persone più giovani e per periodi più lunghi.

In pratica, lo studio non cambia l'importanza del controllo del colesterolo LDL e della pressione arteriosa, e non giustifica il fatto di liquidare la Lp(a) come marcatore di rischio. Avvertenze: si tratta di un solo farmaco, di una sola popolazione e di un resoconto presentato a un congresso; sono necessari i dati completi sottoposti a revisione paritaria, e farmaci diversi o un intervento più precoce potrebbero ancora mostrare un beneficio.