Il PAI-1 Favorisce la Crescita del Cancro della Pelle e Blocca l'Immunoterapia — e Inibire questa Proteina Potrebbe Aiutare

Il plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) è stato a lungo riconosciuto come regolatore della fibrinolisi — blocca gli attivatori del plasminogeno di tipo urokinasi e di tipo tissutale (uPA e tPA), sopprimendo così la dissoluzione dei coaguli e favorendo la trombosi. Questa rassegna completa dell'Università di Tohoku ricolloca il PAI-1 come regolatore principale del microambiente tumorale (TME) nel cancro della pelle, con ruoli nell'evasione immunitaria, nel rimodellamento stromale e nell'angiogenesi che ne fanno un bersaglio terapeutico promettente in diverse neoplasie cutanee, tra cui melanoma, carcinoma basocellulare, angiosarcoma cutaneo e linfoma cutaneo a cellule T.

Il risultato clinicamente più rilevante riguarda il controllo dell'espressione di PD-L1 da parte del PAI-1 e la risposta all'immunoterapia. Nel modello murino di melanoma B16F10, il PAI-1 guida la sovraregolazione di PD-L1 sulle cellule tumorali e stromali attraverso la via di segnalazione JAK2/STAT3. Il blocco del PAI-1 riduce l'abbondanza di cellule immunosoppressive nel sito tumorale, aumenta l'infiltrazione di cellule T citotossiche e produce una regressione tumorale misurabile se combinato con anticorpi anti-PD-1. Nei pazienti con melanoma, i livelli sierici basali di PAI-1 erano significativamente più bassi nei responder rispetto ai non-responder alla terapia anti-PD-1, e l'espressione di PAI-1 nelle cellule tumorali era analogamente più alta nei non-responder — consolidando il PAI-1 come biomarcatore predittivo dell'efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario.

Il PAI-1 rimodella il TME attraverso due principali popolazioni di cellule stromali. In primo luogo, promuove la polarizzazione M2 dei macrofagi associati al tumore (TAM) tramite la segnalazione JAK2/STAT3 e IL-6/STAT3, un meccanismo confermato nel melanoma, nel cancro gastrico, nel cancro colorettale e nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo, sia mediante sequenziamento dell'RNA a singola cellula sia attraverso modelli sperimentali. Il sequenziamento a singola cellula nel cancro gastrico ha mostrato che l'mRNA del PAI-1 era più elevato nel tessuto tumorale rispetto al tessuto normale adiacente e correlava con uno stadio clinico avanzato, una prognosi complessiva peggiore e una maggiore infiltrazione di macrofagi M2. In secondo luogo, il PAI-1 attiva i fibroblasti associati al cancro (CAF): nel carcinoma squamocellulare dell'esofago, i CAF trattati con cisplatino secernono PAI-1, che promuove la sopravvivenza tumorale e riduce l'efficacia della chemioterapia — i pazienti con CAF PAI-1-positivi avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più breve. Nel carcinoma squamocellulare della cervice, il PAI-1 derivato dai CAF guida la transizione endoteliale-mesenchimale nelle cellule endoteliali linfatiche, avviando la linfangiogenesi associata al tumore e consentendo la metastasi linfatica.

Il ruolo pro-angiogenico del PAI-1 è paradossale, data la sua natura di inibitore delle proteasi. Staccando le cellule endoteliali dalla vitronectina e reindirizzandole verso matrici ricche di fibronectina, e proteggendo le cellule endoteliali dall'apoptosi mediata dal ligando Fas innescata dall'ipossia o dal VEGF, il PAI-1 sostiene la neovascolarizzazione necessaria ai tumori solidi per crescere e diffondersi. Nell'angiosarcoma cutaneo — un tumore vascolare che origina da cellule tumorali di derivazione endoteliale — il PAI-1 induce fattori pro-angiogenici tra cui IL-23p19, VEGF-C e CXCL5, e il suo livello di espressione correla con la prognosi del paziente, rendendolo un bersaglio terapeutico particolarmente diretto in questa neoplasia.

Le implicazioni traslazionali stanno ora entrando nella sperimentazione clinica. Il PAI-1 inibitore a piccola molecola TM5614 è attualmente in valutazione in uno studio di fase 2 per l'angiosarcoma cutaneo (jRCT2021230016), e ulteriori studi che coinvolgono il melanoma sono in corso o completati, per un totale di quattro trial elencati. È importante notare che la rassegna evidenzia come le concentrazioni fisiologiche di PAI-1 promuovano l'invasione tumorale e l'angiogenesi, mentre i livelli sovrafisiologici inibiscano paradossalmente l'angiogenesi — una dipendenza dalla dose di cui le strategie di dosaggio clinico dovranno tenere conto. Anche l'eterogeneità dei sottotipi di CAF (CAF simil-miofibroblastici RGS5+, CAF della matrice e CAF immunomodulatori) varia in base al grado di malignità del tumore, aggiungendo complessità alla previsione di chi beneficia maggiormente della terapia mirata al PAI-1.