Non Tutti i Tumori al Seno ad Alto Rischio Sono Uguali — Emergono Divari di Sopravvivenza tra i Sottogruppi

Il carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo è il sottotipo più comune di tumore al seno e, per anni, i clinici hanno discusso con quale intensità associare terapie adiuvanti alla terapia endocrina. Il trial monarchE ha risposto a questa domanda per una popolazione ad "alto rischio" definita in senso ampio, dimostrando che l'aggiunta di due anni di abemaciclib, un inibitore di CDK4/6, alla terapia endocrina standard prolunga significativamente la sopravvivenza libera da malattia invasiva. La Coorte 1 di quel trial ha arruolato donne con 1–3 linfonodi positivi e un tumore di dimensioni superiori a 5 cm oppure istologia di Grado 3, nonché donne con quattro o più linfonodi positivi. Il problema pratico è che questi criteri raggruppano pazienti il cui rischio effettivo di recidiva può variare in modo sostanziale, rendendo difficile consigliare le singole donne su quanto possano guadagnare dall'aggiunta di un farmaco con effetti collaterali e costi non trascurabili.

Per quantificare queste differenze all'interno della coorte, i ricercatori del National Cancer Center Hospital di Tokyo hanno condotto un'analisi retrospettiva su 988 donne con carcinoma mammario invasivo HR-positivo, HER2-negativo, sottoposte a intervento chirurgico tra gennaio 2017 e agosto 2019. Le pazienti sono state classificate in quattro gruppi che rispecchiano la Coorte 1 di monarchE: N1 con tumore >5 cm (n=9), N1 con Grado 3 (n=48), ≥N2 ovvero quattro o più linfonodi positivi (n=75), e un gruppo non eleggibile che non soddisfaceva alcun criterio della Coorte 1 di monarchE (n=856). Il cut-off dei dati era dicembre 2023, con un follow-up mediano sufficiente a produrre stime di sopravvivenza significative. Per l'analisi della sopravvivenza sono state utilizzate le curve di Kaplan–Meier e i modelli di Cox a rischi proporzionali, con aggiustamento multivariato per età, stato menopausale e modalità di trattamento.

Il dato principale è un gradiente marcato nella sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) a 5 anni: 94,7% per le pazienti non eleggibili, 88,9% per N1+>5 cm, 83,3% per N1+Grado 3 e 77,3% per ≥N2 (log-rank p<0,001). La sopravvivenza libera da malattia a distanza e la sopravvivenza globale hanno seguito andamenti analoghi. Nella regressione di Cox multivariata, N1+G3 presentava un hazard ratio di 3,38 (p=0,005) e ≥N2 un hazard ratio di 3,39 (p<0,001) rispetto alle pazienti non eleggibili, mentre la chemioterapia neoadiuvante precedente risultava indipendentemente associata a esiti peggiori (HR 2,71, p=0,003). Il gruppo N1+>5 cm era troppo piccolo (n=9) per generare stime affidabili dell'hazard ratio, un limite che gli autori riconoscono esplicitamente.

Questi dati hanno implicazioni dirette per le decisioni cliniche. Se il gruppo ≥N2 presenta una iDFS a 5 anni di sole il 77,3%, il beneficio assoluto derivante dall'aggiunta di abemaciclib è sostanzialmente maggiore rispetto a quello ottenibile da una paziente del gruppo N1+G3 all'83,3% — anche qualora la riduzione del rischio relativo indotta dal farmaco fosse simile tra i gruppi. Al contrario, una donna nella categoria N1+>5 cm, che si colloca intorno all'89%, potrebbe trarre un beneficio assoluto minore, da ponderare rispetto agli effetti collaterali, tra cui neutropenia, affaticamento e diarrea. Gli autori sostengono che una stratificazione del rischio individualizzata — potenzialmente includendo Ki-67, analisi genomiche o la risposta alla chemioterapia neoadiuvante — dovrebbe orientare la scelta delle donne ad alto rischio che trarrebbero il maggiore beneficio netto dalla terapia adiuvante con inibitori di CDK4/6.

Alcune avvertenze attenuano queste conclusioni. Il sottogruppo N1+>5 cm comprendeva solo nove pazienti, rendendo qualsiasi stima per quella categoria statisticamente fragile. Lo studio è monocentrico e retrospettivo, condotto in un importante centro oncologico terziario giapponese la cui casistica potrebbe non essere generalizzabile ai contesti oncologici di comunità o ad altre popolazioni etniche. Lo stesso trial monarchE è stato condotto prima della diffusa adozione dei criteri aggiornati di classificazione HER2-low e prima che strumenti di rischio genomico come Oncotype DX fossero standard, pertanto la corrispondenza tra l'eleggibilità al trial e il rischio nel mondo reale non è perfetta. Ciononostante, lo studio fornisce rari dati di sopravvivenza nel mondo reale stratificati esattamente secondo i criteri della Coorte 1 di monarchE, offrendo ai clinici un riferimento concreto su cui basare le conversazioni riguardo alla terapia adiuvante con inibitori di CDK4/6.