Nuovo Composto Triazinico Prende di Mira mTOR per Eliminare Selettivamente le Cellule di Cancro al Seno, alla Cervice e al Fegato

Il pathway mTOR (mammalian target of rapamycin) si trova all'intersezione tra biologia del cancro e scienza dell'invecchiamento. L'inibizione di mTOR prolunga l'aspettativa di vita in numerosi organismi modello ed è il meccanismo alla base della rapamicina, forse il composto per la longevità più studiato fino ad oggi. Individuare nuovi scaffold chimici che inibiscano selettivamente mTOR — soprattutto quelli con profili di sicurezza favorevoli — è quindi di ampio interesse, che va ben oltre la sola oncologia.

In questo studio, ricercatori della Pandit Deendayal Energy University in India hanno sintetizzato due nuove molecole derivate dalla triazina, denominate 9a e 9b, modificando sequenzialmente il cloruro cianurico. I composti sono stati completamente caratterizzati mediante tecniche spettroscopiche standard e successivamente sottoposti a previsione computazionale del target mediante SwissTargetPrediction. Il docking molecolare contro sette potenziali bersagli farmacologici ha indicato in modo consistente mTOR come il partner di legame più probabile, con il composto 9b che ha ottenuto un punteggio di docking particolarmente elevato di -9,022 kcal/mol.

Le simulazioni di dinamica molecolare hanno confermato interazioni di legame stabili nel tempo, mentre i calcoli basati sulla teoria del funzionale della densità (DFT) hanno fornito informazioni sulle proprietà elettroniche di entrambi gli scaffold. Questi livelli di analisi computazionale insieme delineano un quadro dettagliato di come le molecole potrebbero interagire con il loro bersaglio biologico.

I test in vitro su tre linee cellulari tumorali — MCF-7 (mammella), HeLa (cervice) e HepG2 (fegato) — hanno dimostrato che il composto 9b inibisce la proliferazione delle cellule tumorali con un IC50 di 90 micromolar in tutte e tre le linee. In modo rilevante, 9b ha mostrato scarsa o nulla tossicità nelle cellule normali di fibroblasti WS1, suggerendo un certo grado di attività selettiva verso le cellule tumorali. Il composto 9a è risultato complessivamente meno potente.

Per il lettore interessato alla longevità, il significato risiede nell'angolazione legata a mTOR: qualsiasi composto che moduli selettivamente questo pathway con un profilo di sicurezza favorevole è un candidato per ulteriori indagini sia come agente antitumorale sia come potenziale agente geroproptettivo. Il valore di IC50 di 90 μM è relativamente alto per la traduzione clinica e sarà necessaria un'ulteriore ottimizzazione strutturale. Si tratta di lavoro precoce di ricerca preclinica basato su informazioni derivanti dal solo abstract.