Nuovo Percorso di Stress Lisosomiale che Collega TBK1 e TFEB: Potenziali Implicazioni per la Biologia del Cancro e dell'Invecchiamento

I lisosomi sono i principali centri di riciclaggio della cellula: degradano proteine danneggiate e organelli per mantenere l'equilibrio metabolico. La loro regolazione è fondamentale non solo per la salute cellulare di base, ma anche per l'invecchiamento, la neurodegenerazione e il cancro. Al centro del controllo lisosomiale si trova TFEB, un fattore di trascrizione che, quando attivo, guida l'espressione dei geni responsabili dell'autofagia e della biogenesi lisosomiale. Comprendere cosa attivi e disattivi TFEB è stato un obiettivo prioritario della ricerca.

Questo nuovo studio, pubblicato su Nature, identifica un asse di segnalazione finora sconosciuto che collega lo stress lisosomiale all'attivazione di TFEB. I ricercatori dimostrano che, in condizioni di stress lisosomiale, due chinasi — TBK1 e ULK1 — vengono reclutate al lisosoma tramite una proteina adattatrice chiamata TAX1BP1, guidata dalla pompa protonica v-ATPase. Una volta al lisosoma, queste chinasi fosforilano FNIP1 in serina 296, disabilitando il complesso FLCN-FNIP. Normalmente FLCN funge da freno su TFEB consentendo a mTORC1 di mantenere TFEB fuori dal nucleo. Con FLCN inibito, TFEB si trasferisce nel nucleo e attiva i programmi genici catabolici.

È fondamentale sottolineare che questo pathway opera indipendentemente dalla disponibilità di nutrienti — una distinzione chiave rispetto al noto asse di sensing dei nutrienti mediato da mTORC1. Ciò significa che le cellule dispongono di un meccanismo dedicato e indipendente dai nutrienti per potenziare l'attività lisosomiale in risposta ai soli segnali di stress.

Lo studio rivela inoltre che mutazioni ricorrenti in ATP6V1B2, una subunità della pompa v-ATPase riscontrata nei pazienti con linfoma follicolare, attivano in modo costitutivo questo pathway TBK1/ULK1-TFEB, mantenendo di fatto TFEB in uno stato di iperattività. Ciò determina un'attività lisosomiale e catabolica incontrollata che favorisce la proliferazione tumorale, identificando TFEB come un oncogene funzionale in questo contesto.

Per la scienza della longevità, questi risultati sono significativi: l'attivazione di TFEB è associata a un miglioramento dell'autofagia, della proteostasi e all'estensione dell'aspettativa di vita negli organismi modello. La scoperta di un asse chinasico druggable che controlla TFEB offre potenziali nuovi bersagli per interventi volti a potenziare la clearance cellulare nei tessuti che invecchiano — e a sopprimerne l'eccesso nel cancro.