Nuovi Inibitori del CD38 che Penetrano nel Cervello Potrebbero Aumentare il NAD+ per Combattere la Neurodegenerazione

NAD+ è un coenzima essenziale nel metabolismo energetico cellulare e nella riparazione del DNA, e il suo declino con l'età è strettamente associato alla neurodegenerazione e al deterioramento cognitivo. CD38, un ectoenzima multifunzionale abbondantemente espresso in regioni cerebrali come lo striato e l'ippocampo, è uno dei principali consumatori di NAD+ nei tessuti dei mammiferi. L'inibizione di CD38 è quindi emersa come una strategia promettente per ripristinare i livelli di NAD+ nel cervello che invecchia, rallentando potenzialmente o invertendo i processi neurodegenerativi.

Il team di ricerca di Cerevance Limited, in collaborazione con i partner WuXi Apptec, Evotec e Beactica Therapeutics, ha condotto una campagna di chimica farmaceutica razionale e guidata dalla struttura per identificare inibitori di CD38 a piccola molecola in grado di penetrare nel cervello. A partire da una serie iniziale di composti, il team ha ottimizzato sistematicamente la potenza, la selettività e le proprietà farmacologiche — in particolare la penetrazione della barriera emato-encefalica (BEE), una delle sfide principali per i farmaci diretti al sistema nervoso centrale.

Il risultato di questo lavoro è stato CVN14, descritto come potente, selettivo rispetto ai bersagli non intenzionali e capace di penetrare nel cervello, con proprietà farmacocinetiche favorevoli adatte agli studi preclinici avanzati. Il composto ha dimostrato la capacità di inibire l'attività enzimatica di CD38, con l'atteso conseguente incremento misurabile di NAD+ nel tessuto cerebrale — il principale indicatore farmacodinamico a valle per questa classe di bersagli.

In modo particolarmente significativo, gli autori hanno risolto la prima struttura cristallografica ad alta risoluzione a raggi X di CVN14 legato a CD38 in complesso con ADPR (adenosina difosfato ribosio), il prodotto enzimatico dell'idrolisi di NAD+. Questi dati strutturali hanno rivelato che CVN14 si lega in modo non competitivo — vale a dire che interagisce preferenzialmente con il complesso enzima-prodotto piuttosto che con l'enzima libero. Questa comprensione meccanicistica è importante per capire come ottimizzare ulteriormente gli inibitori di nuova generazione e per prevedere l'efficacia in vivo.

CVN14 è proposto come composto strumentale molecolare per esplorare la biologia di CD38 in modelli di neurodegenerazione; i dati strutturali e farmacologici divulgati forniscono una solida base per lo sviluppo di inibitori di CD38 brain-penetrant migliorati, potenzialmente utili nel trattamento di condizioni come la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson e il declino cognitivo associato all'età.