Il blocco di CD38 protegge i vasi sanguigni cerebrali e inverte la demenza nei topi

La demenza vascolare è la seconda forma più comune di demenza a livello mondiale, eppure le terapie mirate rimangono limitate. È determinata da un alterato flusso sanguigno al cervello, che porta a disfunzione delle cellule endoteliali, compromissione della barriera emato-encefalica (BBB) e neuroinfiammazione cronica — una cascata che distrugge progressivamente la sostanza bianca e le funzioni cognitive. Identificare i fattori molecolari alla base di questa cascata è essenziale per sviluppare trattamenti efficaci.

Ricercatori della Tianjin Medical University si sono concentrati su CD38, un enzima noto per favorire la neuroinfiammazione e la senescenza cellulare. Sebbene CD38 sia stato studiato nell'invecchiamento e in altre condizioni neurologiche, il suo ruolo specifico nella disfunzione delle cellule endoteliali cerebrovascolari (CEC) nella demenza vascolare non era ancora stato stabilito. Il gruppo di ricerca ha utilizzato il modello murino di stenosi bilaterale dell'arteria carotide comune (BCAS), un metodo ben validato per indurre ipoperfusione cerebrale cronica e una patologia simile alla demenza vascolare.

I topi BCAS hanno mostrato una riduzione significativa del flusso sanguigno cerebrale, un aumento della permeabilità della BBB, deficit cognitivi ed elevata espressione di CD38 nelle CEC, insieme a picchi nelle citochine pro-infiammatorie IL-1β, IL-6 e TNF-α. Il trattamento con l'inibitore selettivo di CD38 78c (10 mg/kg, due volte al giorno per un mese) ha invertito molti di questi effetti — ripristinando il flusso sanguigno cerebrale, sovraregolando le proteine delle giunzioni strette fondamentali per l'integrità della BBB, riducendo il danno alla sostanza bianca e sopprimendo la neuroinfiammazione.

Esperimenti in vitro condotti su CEC stimolate con TNF-α hanno confermato che 78c riduce l'espressione di CD38 e la segnalazione infiammatoria, verosimilmente modulando l'asse NOX4/eNOS — una via di segnalazione che collega lo stress ossidativo alla regolazione dell'ossido nitrico nell'endotelio vascolare.

Questi risultati sono significativi, ma presentano importanti avvertenze. Lo studio si basa su un unico modello animale e su un unico composto inibitore, e il preciso meccanismo d'azione richiede ulteriore validazione. La traduzione in ambito umano rimane ancora lontana. Ciononostante, CD38 emerge come un bersaglio terapeutico credibile e aggredibile farmacologicamente per la protezione neurovascolare nella demenza vascolare.