Il Composto dei Funghi Ergotioneina Inverte l'Infertilità Maschile Indotta dall'Obesità nei Topi

L'obesità è un fattore di rischio ben documentato per l'infertilità maschile, tuttavia i meccanismi metabolici testicolari che compromettono la spermatogenesi rimangono poco compresi. Questo studio si è proposto di mappare tali meccanismi e di testare un composto dietetico naturale come intervento correttivo.

Utilizzando un modello murino ad alimentazione iperlipidica (HFD) con durate brevi (9 settimane) e prolungate (14 settimane), i ricercatori hanno osservato che, nonostante il peso testicolare risultasse invariato, la HFD ha ridotto significativamente la densità degli spermatozoi del 21,6% e la motilità del 44,9%. L'architettura dei tubuli seminiferi si è deteriorata progressivamente e i marcatori della spermatogenesi sono diminuiti. La metabolomica non mirata integrata con l'RNA-seq del tessuto testicolare ha evidenziato una diffusa soppressione della fosforilazione ossidativa, la deplezione di intermedi steroidogenici e un accumulo di stress ossidativo. Tra tutti i metaboliti analizzati, l'ergotioneina (ET) è risultata l'unico composto a diminuire in modo costante in entrambi i punti temporali, candidandosi come biomarcatore redox sensibile alla dieta e intrinseco al testicolo.

L'ET è un amminoacido tiolico naturale concentrato nei funghi e in altre fonti alimentari. Si accumula preferenzialmente nei tessuti metabolicamente attivi e soggetti a stress ossidativo tramite il trasportatore OCTN1. In questo studio, la supplementazione orale di ET (100 mg/kg/die per 8 settimane, in concomitanza con la HFD) ha invertito in modo marcato il danno testicolare. Il punteggio istologico è migliorato, lo spessore dell'epitelio seminifero è stato ripristinato e i marcatori spermatogenetici, tra cui TNP1 e γH2AX, sono tornati verso i valori normali. Sul piano funzionale, l'ET ha ridotto la perossidazione lipidica (TBARS diminuito di 1,5 volte), ha ripristinato le attività degli enzimi antiossidanti, ha preservato il potenziale di membrana mitocondriale (ΔΨm) e ha ridotto la sovrapproduzione mitocondriale di superossido nelle cellule di Leydig TM3 esposte all'acido palmitico.

Dal punto di vista meccanicistico, l'ET ha riattivato la cascata di segnalazione canonica PKA-CREB-StAR nelle cellule di Leydig, una via critica per il trasporto del colesterolo nei mitocondri e la successiva biosintesi degli androgeni. In vivo, i livelli di DHT sono aumentati di 1,3 volte (P < 0,01) con il trattamento con ET. In colture di tessuto testicolare umano ex vivo sottoposte a condizioni ossidative, l'ET ha attenuato di 2,1 volte gli indicatori fluorescenti di stress ossidativo e ha potenziato il rilascio di testosterone di 1,4 volte, fornendo una validazione diretta su tessuto umano.

Questi risultati indicano che la progressiva deplezione di ET rappresenta un tratto caratteristico della disfunzione testicolare indotta dall'obesità e dimostrano che la supplementazione di ET può affrontare simultaneamente lo squilibrio redox mitocondriale e l'insufficienza steroidogenica. Sebbene lo studio sia principalmente preclinico, i dati ex vivo su tessuto umano ne rafforzano la rilevanza traslazionale. Sarebbero necessari studi clinici per confermare il dosaggio, la sicurezza e l'efficacia negli uomini obesi con problemi di fertilità.