L'antiossidante Ergotioneina Prolunga la Sopravvivenza nei Topi con Atrofia Muscolare Spinale

L'atrofia muscolare spinale è causata da mutazioni nel gene *SMN1* che riducono drasticamente la proteina del neurone motore della sopravvivenza (SMN), determinando una perdita progressiva dei motoneuroni spinali. Sebbene tre terapie approvate — Nusinersen, Risdiplam e Onasemnogene Abeparvovec — abbiano trasformato gli esiti clinici aumentando i livelli di SMN, molti pazienti continuano a fare i conti con debolezza muscolare persistente e disfunzione mitocondriale che i farmaci attuali non affrontano in modo completo. Le analisi trascrizionali confermano che le alterazioni delle vie mitocondriali persistono anche nei pazienti trattati, sottolineando la necessità di strategie combinate che mirino allo stress ossidativo e alla salute mitocondriale.

L'ergotioneina (ERGO) è un derivato tioistidinico naturale, idrosolubile, concentrato nei funghi e accumulato nei tessuti umani attraverso il trasportatore dedicato OCTN1. È considerata un antiossidante adattivo — le sue proprietà protettive si amplificano nei tessuti danneggiati o sotto stress. È fondamentale notare che l'ERGO attraversa la barriera placentare, la barriera ematoencefalica e le membrane mitocondriali, viene secreta nel latte materno e ha ottenuto lo status di additivo alimentare dall'Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare per l'uso nelle donne in gravidanza e nei neonati, sulla base di estesi dati di tossicologia riproduttiva.

Lo studio ha utilizzato il modello murino SMNΔ7 triplo-mutante, che presenta un knockout del gene murino *Smn1* e due transgeni umani *SMN2*, producendo un fenotipo SMA grave a esordio precoce. Coppie riproduttive eterozigoti sono state accoppiate e le femmine carrier in gravidanza hanno ricevuto ERGO (20 µg/die) disciolto nell'acqua da bere, dal concepimento fino all'allattamento, fino al giorno postnatale 11 dei cuccioli. I cuccioli SMA e di tipo selvatico (WT) provenienti da cucciolate trattate e non trattate sono stati confrontati su molteplici endpoint: curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier, punteggi di sospensione degli arti posteriori, latenza del riflesso di raddrizzamento, distanza percorsa in arena aperta e peso corporeo. È stato inoltre calcolato un Punteggio Fenotipico Aggregato (APS) che combinava tutti i parametri misurati. Il muscolo diaframmatico è stato analizzato mediante microscopia elettronica e saggi biochimici per valutare la struttura mitocondriale, i marcatori di mitofagia e l'indice ossidativo.

I cuccioli SMA nati da madri trattate con ERGO hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi in tutte le misure funzionali. La sopravvivenza è risultata significativamente prolungata. I punteggi di sospensione degli arti posteriori, i tempi del riflesso di raddrizzamento, la distanza locomotoria e i punteggi fenotipici aggregati erano tutti significativamente migliori nei cuccioli SMA + ERGO rispetto ai cuccioli SMA non trattati. Nel muscolo diaframmatico, il trattamento con ERGO è stato associato a un aumento dei marcatori di mitofagia, suggerendo una maggiore eliminazione dei mitocondri disfunzionali come probabile meccanismo alla base del recupero fenotipico. Anche i cuccioli WT nati da madri trattate con ERGO hanno mostrato una tendenza verso modesti miglioramenti, coerentemente con i noti benefici dell'ERGO negli animali sani.

Questi risultati posizionano l'ERGO come un promettente candidato adiuvante per la terapia della SMA. La sua capacità di attraversare la placenta significa che la supplementazione materna prenatale può veicolare il composto al feto durante le finestre critiche dello sviluppo neurologico — una strategia che sta guadagnando terreno dopo il primo caso pubblicato di terapia prenatale riuscita con Risdiplam nel 2025. Lo studio evidenzia inoltre la stimolazione della mitofagia diaframmatica come nuova via meccanicistica dell'ERGO nelle malattie neuromuscolari. Prima di una traduzione clinica, saranno necessari ulteriori studi di ottimizzazione della dose, un follow-up più lungo in modelli SMA meno gravi e una dissezione meccanicistica dell'interazione dell'ERGO con i farmaci che agiscono sulla SMN.