Farmaci per il Mieloma Multiplo Classificati per Rischio di Danno Nervoso in Tre Tipologie di Neuropatia

Il trattamento del mieloma multiplo (MM) è stato trasformato negli ultimi due decenni dai farmaci immunomodulatori (IMIDs — talidomide, lenalidomide, pomalidomide) e dagli inibitori del proteasoma (PIs — bortezomib, carfilzomib, ixazomib). Sebbene questi agenti abbiano migliorato drasticamente la sopravvivenza, la neuropatia periferica da farmaci rimane uno degli effetti avversi clinicamente più significativi, incidendo sulla qualità della vita, determinando riduzioni di dose e aumentando i costi sanitari. Uno studio trasversale brasiliano citato in questo articolo ha riscontrato che il 90,3% dei pazienti con MM riferiva neuropatia periferica da chemioterapia, con il 62,7% che presentava sintomi gravi. Nonostante questo peso clinico, i dati comparativi sui sottotipi di neuropatia — sensoriale, motoria e autonomica — relativi a questi sei farmaci sono stati finora limitati.

Questo studio farmacoviglianza retrospettivo ha estratto da VigiBase, il database globale dell'OMS delle segnalazioni individuali di sicurezza dei casi (ICSRs), tutte le segnalazioni deduplicate archiviate tra il 1° dicembre 2001 e il 31 maggio 2023 che coinvolgevano almeno un PI o un IMID come farmaco sospettato o interagente. I casi di neuropatia periferica sono stati identificati utilizzando quattro termini preferiti MedDRA (neuropatia periferica, neuropatia autonomica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica) e la standardized MedDRA query (SMQ) per la neuropatia periferica. La sproporzionalità è stata valutata tramite il reporting odds ratio (ROR) con intervalli di confidenza al 95% e il componente informativo bayesiano (IC), con segnali definiti come CI inferiore del ROR > 1 e IC > 0.

Tutti e sei i farmaci hanno generato segnali di sproporzionalità per la neuropatia sensoriale periferica e per la categoria SMQ ampia della neuropatia periferica. Tuttavia, i farmaci hanno mostrato andamenti nettamente divergenti per i sottotipi motorio e autonomico. Il bortezomib ha prodotto il segnale di neuropatia motoria più elevato tra tutti i farmaci analizzati (ROR 63,87; 95% CI: 51,78–78,80), seguito da talidomide (ROR 30,62; 95% CI: 22,67–41,40), pomalidomide (ROR 5,03; 95% CI: 2,91–8,69) e lenalidomide (ROR 2,95; 95% CI: 2,11–4,14). Carfilzomib e ixazomib non hanno generato segnali significativi di neuropatia motoria, suggerendo un profilo di sicurezza motoria più favorevole per i PIs di seconda generazione.

Per la neuropatia autonomica, i segnali sono stati rilevati per bortezomib (ROR 12,90; 95% CI: 9,01–18,47), ixazomib (ROR 19,01; 95% CI: 7,89–45,80), carfilzomib (ROR 9,35; 95% CI: 3,01–29,10) e talidomide (ROR 8,86; 95% CI: 4,21–18,70). È degno di nota che lenalidomide e pomalidomide non abbiano mostrato segnali di neuropatia autonomica, suggerendo che i nuovi IMIDs comportino un rischio autonomico inferiore. I confronti all'interno dei gruppi hanno evidenziato che il bortezomib presentava una segnalazione di neuropatia significativamente più elevata rispetto a carfilzomib e ixazomib per la maggior parte dei sottotipi di neuropatia, mentre la talidomide mostrava segnali più elevati rispetto a lenalidomide e pomalidomide.

Questi risultati hanno implicazioni cliniche dirette. I clinici che gestiscono pazienti con MM dovrebbero riconoscere che il bortezomib rappresenta il rischio combinato più elevato sia per la neuropatia motoria che per quella autonomica, mentre i PIs di seconda generazione (carfilzomib, ixazomib) sembrano più sicuri per la funzione motoria. Tra gli IMIDs, la talidomide presenta il profilo di rischio neuropatico più ampio. Lo studio supporta strategie di monitoraggio stratificate per sottotipo — ad esempio, lo screening per ipotensione ortostatica e alterazioni della motilità gastrica nei pazienti in trattamento con bortezomib o ixazomib, e per la debolezza distale in quelli in trattamento con talidomide. I limiti includono i bias intrinseci dei sistemi di segnalazione spontanea (sottosegnalazione, confondimento per indicazione e impossibilità di stabilire la causalità), nonché il fatto che i pazienti con MM ricevono spesso regimi di combinazione, rendendo difficile attribuire la neuropatia a un singolo agente.