La dieta a basso contenuto proteico riduce la senescenza cellulare nel tessuto adiposo tramite FGF21

Il disfunzione del tessuto adiposo è una caratteristica centrale dell'invecchiamento e dell'obesità, guidata in parte dall'accumulo di cellule senescenti (SnCs) — cellule che cessano di dividersi ma rilasciano un cocktail tossico di segnali infiammatori chiamato fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). L'eliminazione o la prevenzione dell'accumulo di SnCs rappresenta un obiettivo attivo nella ricerca sulla longevità, e questo studio si chiede se la restrizione proteica dietetica (DPR) — senza ridurre le calorie — possa ridurre tale carico, e se l'ormone FGF21 sia necessario a tal fine.

Il team ha condotto tre esperimenti coordinati su topi maschi C57BL/6. L'esperimento 1 ha avviato la manipolazione dietetica a 3 mesi di età, proseguendo fino a 10 mesi, testando diete a normale contenuto proteico, a basso contenuto proteico, ad alto contenuto di grassi con normale apporto proteico e ad alto contenuto di grassi con basso apporto proteico. L'esperimento 2 ha applicato le stesse quattro diete a topi a partire dai 16 mesi fino ai 22 mesi — una coorte genuinamente anziana. L'esperimento 3 ha utilizzato tessuti archiviati provenienti da un precedente studio sulla durata di vita, confrontando topi wildtype e topi knockout per Fgf21 sottoposti a diete di controllo o a basso contenuto proteico dai 3 ai 22 mesi. I depositi adiposi analizzati includevano il WAT inguinale (iWAT), il WAT epididimale (eWAT) e il tessuto adiposo bruno interscapolare (BAT).

In tutte le coorti, l'alimentazione a basso contenuto proteico ha ridotto in modo consistente l'espressione mRNA dei marcatori di senescenza Cdkn1a (p21) e Cdkn2a (p16), ha diminuito la colorazione SA-β-galattosidasi (SA-βgal) negli espianti di iWAT e ha soppresso molteplici fattori del SASP. Nel modello di obesità indotta dalla dieta, il gruppo con dieta ad alto contenuto di grassi e basso apporto proteico ha mostrato un'espressione genica significativamente inferiore dei geni tumorigenici e di arresto del ciclo cellulare rispetto al gruppo di controllo ad alto contenuto di grassi — indicando che la DPR può contrastare gli effetti pro-senescenti dell'obesità anche su uno sfondo dietetico ricco di grassi. Le analisi RNA-seq e dei pathway hanno confermato un ampio rimodellamento trascrittomico del tessuto adiposo, con pathway GO e KEGG correlati all'arresto del ciclo cellulare, all'infiammazione e alla disfunzione metabolica risultati downregolati in regime di alimentazione LP.

L'esperimento con il knockout di FGF21 è stato il più definitivo dal punto di vista meccanicistico. I topi Fgf21-KO sottoposti a una dieta a basso contenuto proteico non hanno mostrato i benefici di riduzione della senescenza osservati nelle controparti wildtype, né nel tessuto adiposo bianco né in quello bruno. Questo colloca FGF21 — l'ormone di derivazione epatica noto per aumentare marcatamente durante la restrizione proteica — come effettore necessario che collega il rilevamento degli aminoacidi dietetici al rimodellamento del tessuto adiposo e alla soppressione della senescenza. Lo studio ha inoltre rilevato che i livelli sierici di adiponectina, un marcatore di sana funzione adiposa, erano correlati ai miglioramenti mediati da FGF21.

Nel complesso, questi risultati estendono lavori precedenti che dimostravano come la DPR migliori la salute metabolica e l'aspettativa di vita nei roditori, fornendo un meccanismo cellulare: la riduzione del carico di SnCs nei depositi di grasso guidata da FGF21. I dati suggeriscono che la restrizione proteica potrebbe complementare o sostituire parzialmente le strategie seno litiche farmacologiche, con implicazioni per l'invecchiamento, le malattie metaboliche correlate all'obesità e il prolungamento degli anni di vita in salute.