Le cellule immunitarie del fegato invecchiano più rapidamente attraverso un meccanismo metabolico di commutazione scoperto di recente nella steatosi epatica

La malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è una crescente epidemia globale legata all'obesità e alla sindrome metabolica, eppure non esistono trattamenti farmacologici ampiamente efficaci. L'infiammazione cronica guidata dai macrofagi residenti nel fegato e dai monociti infiltranti è un fattore centrale nella progressione della malattia, ma i meccanismi molecolari che collegano il metabolismo delle cellule immunitarie al danno infiammatorio sono rimasti poco definiti.

Questo studio identifica il recettore accoppiato a proteina G Mas (codificato da Mas1) come un regolatore metabolico critico nelle cellule mieloidi epatiche. L'espressione di Mas era elevata nei macrofagi epatici e nei monociti sia di pazienti con MASLD sia di topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD), e i suoi livelli correlavano positivamente con i marcatori di gravità della malattia, tra cui ALT, AST, HOMA-IR, punteggio NAS ed espressione genica pro-infiammatoria. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula ha confermato che le cellule mieloidi mostravano la più pronunciata upregolazione di Mas nei fegati con MASLD.

Utilizzando topi knockout mieloide-specifici per Mas1 (LysMcre Mas1f/f), gli autori hanno dimostrato che la delezione di Mas proteggeva gli animali dalla steatosi indotta da HFD, dal danno epatico, dall'infiammazione e dalla fibrosi, senza effetti sugli animali sani alimentati con una dieta normale. Le analisi trascriptomiche a singola cellula hanno rivelato che la delezione di Mas comprometteva specificamente l'attività glicolitica e la differenziazione patologica dei precursori monocitari FN1+CCR2+. Dal punto di vista meccanicistico, Mas interagisce fisicamente con l'enzima glicolitico PKM2, potenziando la produzione di lattato. Il lattato elevato guida la lattilazione del fattore di trascrizione Spi1 in corrispondenza della lisina 208 (K208), promuovendo la sua traslocazione nucleare e l'attivazione trascrizionale dei geni del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), tra cui IL-6, IL-1β, CCL2 e MMP-9. Questo programma di senescenza infiammatoria dei macrofagi amplifica l'infiammazione epatica e guida la progressione della MASLD.

La delezione mieloide-specifica di Pkm2 ha riprodotto gli effetti protettivi del knockout di Mas1, e la sovraespressione di PKM2 ha recuperato i difetti metabolici e trascrizionali causati dalla perdita di Mas, confermando PKM2 come il mediatore essenziale a valle. Lo screening virtuale di farmaci ha identificato la teaflavina-3,3′-digallato (TFDG), un polifenolo presente nel tè nero, come inibitore di Mas che interrompe l'interazione proteica Mas-PKM2. Per somministrare TFDG selettivamente ai macrofagi epatici, i ricercatori hanno ingegnerizzato nanoparticelle rivestite con membrana di macrofagi (MM@NP-TFDG). Queste nanoparticelle hanno soppresso l'asse di lattilazione Mas-PKM2-Spi1 in vivo e hanno significativamente migliorato la patologia della MASLD in modelli murini.

Questo lavoro definisce un nuovo asse di lattilazione Mas-PKM2-Spi1 che collega la riprogrammazione glicolitica delle cellule immunitarie alla senescenza dei macrofagi e alla progressione della MASLD. L'identificazione del TFDG e del suo sistema di somministrazione mirata tramite nanoparticelle offre una potenziale strategia terapeutica trasferibile alla pratica clinica, sebbene la validazione clinica nell'uomo rimanga un passaggio necessario.