Come le Cellule Immunitarie Guidano la Malattia del Fegato Grasso e i Nuovi Modi per Fermarle

La malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è la patologia epatica cronica più comune al mondo, con una stima di 1 adulto su 3 colpito a livello globale. Sebbene i fattori scatenanti metabolici come l'obesità, la resistenza all'insulina e le diete ricche di grassi siano ben documentati, questa esaustiva revisione del 2025 pubblicata su Cellular and Molecular Immunology sostiene che l'infiammazione mediata dal sistema immunitario è il fattore decisivo che separa la steatosi epatica benigna dalla forma progressiva e potenzialmente letale nota come steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).

La revisione fornisce un'analisi approfondita della biologia dei macrofagi epatici. In un fegato sano, le cellule di Kupffer di derivazione embrionale (EmKC) predominano e mantengono l'omeostasi immunitaria. Nella MASLD, queste cellule residenti vengono progressivamente perse e sostituite da macrofagi derivati da monociti del midollo osseo (MdM), che si suddividono in macrofagi reclutati pro-infiammatori Ly6C-hi e macrofagi lipid-associated (LAM) modulatori della malattia, caratterizzati dall'espressione di TREM2, SPP1 e CD9. I LAM TREM2+ si localizzano nelle sedi di danno epatocellulare e fibrosi e, sebbene il loro effetto netto sembri parzialmente protettivo, i macrofagi associati alla cicatrice (SAM) con la stessa firma TREM2+CD9+ sono collegati alla fibrogenesi. Il fattore di trascrizione PU.1 e la proteina legante il calcio EFHD2 sono identificati come nuovi regolatori dei macrofagi con potenziale terapeutico.

Oltre ai macrofagi, la revisione descrive il ruolo dei neutrofili (che vanno incontro alla formazione di NET e amplificano il danno agli epatociti), delle cellule NK e NKT (con le cellule iNKT che esercitano effetti pro- o anti-infiammatori in base al contesto), delle cellule dendritiche e dei mastociti. Nell'immunità adattativa, i linfociti T citotossici CD8+ si accumulano e vanno incontro a esaurimento nella MASH avanzata, mentre si osserva costantemente uno squilibrio a favore delle cellule Th17 pro-infiammatorie rispetto ai linfociti T regolatori (Treg). I linfociti B, in particolare le plasmacellule produttrici di IgA stimolate dalla segnalazione del recettore per IL-21, promuovono un'immunosoppressione che paradossalmente accelera la transizione da MASH a carcinoma epatocellulare (HCC).

L'asse intestino-fegato riceve una trattazione approfondita. La disbiosi intestinale aumenta la permeabilità intestinale, inondando il fegato di prodotti microbici — lipopolisaccaridi, peptidoglicani, acidi biliari e acidi grassi a catena corta — che attivano i recettori dell'immunità innata (TLR, NLR, FXR) sugli epatociti e sulle cellule immunitarie. L'infiammazione del tessuto adiposo, determinata dalle strutture a corona di macrofagi attorno agli adipociti in morte, amplifica ulteriormente la segnalazione infiammatoria sistemica ed epatica attraverso citochine, esosomi e acidi grassi liberi.

Sul versante terapeutico, la revisione valuta resmetirom (agonista del recettore beta dell'ormone tiroideo, approvato dalla FDA nel 2024) e i mimetici delle incretine (agonisti GLP-1/GIP) come agenti metabolici con benefici anti-infiammatori secondari. Gli approcci sperimentali con target immunologici includono i doppi antagonisti CCR2/CCR5 (cenicriviroc, che ha mostrato efficacia anti-fibrotica ma non anti-infiammatoria nella Fase III), gli inibitori della galectina-3, gli analoghi di FGF21, gli inibitori dell'inflammasoma NLRP3, gli inibitori delle caspasi (selonsertib, emricasan — in gran parte privi di successo negli studi clinici) e le strategie anti-IL-17. Gli autori sottolineano che le terapie di combinazione che agiscono sia sui meccanismi metabolici sia su quelli immunitari potrebbero essere necessarie per ottenere una risoluzione duratura della malattia.