Il Liraglutide Potenzia la Perdita di Peso, ma le Preoccupazioni per la Sicurezza Offuscano l'Uso a Lungo Termine

L'obesità colpisce centinaia di milioni di persone nel mondo ed è fortemente associata a malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e altre condizioni croniche. Le sole modifiche dello stile di vita spesso non producono un calo ponderale duraturo, alimentando l'interesse per opzioni farmacologiche come gli agonisti del recettore GLP-1. Il liraglutide, sviluppato originariamente per il diabete di tipo 2, ha ricevuto l'approvazione regolatoria per la gestione dell'obesità in molti paesi alla dose giornaliera sottocutanea di 3 mg. Questa revisione Cochrane si propone di valutare rigorosamente i benefici e i rischi del farmaco su una serie di esiti clinicamente rilevanti.

I ricercatori hanno consultato CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS e due registri di trial fino a dicembre 2024. Sono stati inclusi 24 RCT con 9.937 partecipanti di età compresa tra 31 e 64 anni, provenienti principalmente da paesi a reddito medio e alto. La maggior parte degli studi confrontava il liraglutide con il placebo; due lo confrontavano con programmi strutturati sullo stile di vita e un numero ridotto includeva comparatori attivi come semaglutide o orlistat. Diciassette studi erano focalizzati su sottopopolazioni specifiche, tra cui persone con diabete di tipo 2, steatoepatite non alcolica, sindrome dell'ovaio policistico e apnea ostruttiva del sonno. Tutti gli studi prevedevano un follow-up a medio termine (26–68 settimane) e tre fornivano dati a lungo termine (104–162 settimane).

Al follow-up a medio termine, il liraglutide ha probabilmente raddoppiato la proporzione di partecipanti che raggiungevano una perdita di peso ≥5% rispetto al placebo (RR 2,10; IC 95% 1,80–2,45; evidenza di certezza moderata). Tuttavia, l'evidenza relativa alla variazione percentuale complessiva del peso era molto incerta (MD −4,72%; IC 95% da −5,32 a −4,12; certezza molto bassa), a causa dell'elevata eterogeneità. Al follow-up a lungo termine, il liraglutide ha probabilmente mantenuto il vantaggio in termini di perdita di peso ≥5% (RR 1,78; certezza moderata), sebbene la variazione percentuale del peso mostrasse evidenze di bassa certezza con differenze di scarso rilievo clinico. Riguardo alla qualità della vita misurata con la scala di funzionamento fisico IWQOL-Lite-CT, il liraglutide ha mostrato un beneficio clinicamente trascurabile o assente in entrambi i momenti di valutazione (certezza moderata). Gli effetti sui MACE erano probabilmente modesti (RR 0,86 a medio termine; certezza moderata) e i dati sulla mortalità erano molto incerti in entrambi gli orizzonti temporali.

Sul fronte della sicurezza, il liraglutide può aumentare gli eventi avversi complessivi (RR 1,07; bassa certezza) e probabilmente incrementa gli eventi avversi gravi (RR 1,20; bassa certezza) a medio termine. Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento risultavano quasi raddoppiati (RR 1,98; certezza molto bassa). I dati di sicurezza a lungo termine confermavano queste preoccupazioni, con evidenze di bassa certezza che suggerivano un aumento degli eventi avversi gravi e un chiaro segnale di maggiori tassi di abbandono (RR 2,16; bassa certezza).

Una limitazione rilevante è che 22 dei 24 studi inclusi erano finanziati dal produttore del farmaco (Novo Nordisk), con un significativo coinvolgimento del produttore nella progettazione, conduzione e analisi degli studi in 13 di essi. Ciò solleva serie preoccupazioni riguardo al bias di pubblicazione e alla segnalazione selettiva degli esiti. La revisione ha inoltre evidenziato una limitata diversità geografica e una quasi totale assenza di dati davvero a lungo termine oltre i tre anni. Gli autori concludono che, sebbene il liraglutide aiuti probabilmente un numero maggiore di persone a ottenere una perdita di peso clinicamente significativa nel breve termine, il suo impatto complessivo sugli endpoint più rilevanti — mortalità, esiti cardiovascolari e qualità della vita — rimane incerto, e il profilo di eventi avversi potrebbe limitarne la tollerabilità e l'aderenza nella pratica clinica reale.