Il Composto della Liquirizia Glicirrizina Inverte la Perdita di Memoria dell'Alzheimer nei Topi Anziani

La malattia di Alzheimer (AD) colpisce decine di milioni di persone nel mondo, eppure i trattamenti modificanti la malattia rimangono limitati. La neuroinfiammazione guidata dall'attivazione microgliale è sempre più riconosciuta come meccanismo patologico centrale, rendendo le strategie antinfiammatorie bersagli terapeutici interessanti. La glicirrizina (GL), derivata dalla radice di liquirizia e ampiamente utilizzata nella medicina tradizionale cinese, possiede note proprietà antinfiammatorie, ma il suo impatto diretto sulla patologia dell'AD non era stato studiato sistematicamente.

Questo studio ha utilizzato topi SAMP8 (P8), un ceppo che sviluppa spontaneamente un invecchiamento accelerato e presenta i tratti caratteristici dell'AD sporadica a esordio tardivo, tra cui deficit di memoria, accumulo di amiloide-β e iperfosforilazione della proteina tau—più rappresentativi dal punto di vista clinico rispetto ai modelli transgenici di AD familiare. Topi P8 di quaranta settimane hanno ricevuto 18β-GL, 18α-GL o soluzione salina per 12 settimane, con topi SAMR1 (R1) della stessa età utilizzati come controlli sani (n=6 per gruppo). La funzione cognitiva è stata valutata tramite il test di evitamento passivo step-through. I biomarcatori plasmatici (α-Klotho, IGF-1, 2′,3′-cGAMP, HMGB1, IL-6, TNF-α) sono stati quantificati mediante ELISA, e il tessuto ippocampale è stato analizzato mediante immunoistochimica per Iba1 (microglia), amiloide-β e tau fosforilata.

I topi P8 non trattati hanno mostrato memoria compromessa, livelli plasmatici di α-Klotho e IGF-1 significativamente ridotti, e marcatori infiammatori notevolmente elevati rispetto ai controlli R1. Entrambe le forme di GL hanno ripristinato in modo significativo le prestazioni mnemoniche nei topi P8, con 18α-GL che ha prodotto maggiori miglioramenti nella latenza rispetto a 18β-GL. La somministrazione di GL ha innalzato i livelli di α-Klotho e IGF-1 verso quelli dei topi R1 sani, riducendo al contempo sostanzialmente 2′,3′-cGAMP e HMGB1—mediatori chiave della via immunitaria innata cGAS-STING implicata nella neurodegenerazione. Anche le citochine pro-infiammatorie IL-6 e TNF-α sono risultate significativamente diminuite, con 18α-GL che ha nuovamente dimostrato una maggiore efficacia. L'immunoistochimica ippocampale ha rivelato che la GL sopprime l'attivazione microgliale (Iba1), riduce la deposizione di placche di amiloide-β e abbassa l'accumulo di tau fosforilata—caratteristiche patologiche centrali dell'AD.

Il quadro meccanicistico che emerge indica che la GL inibisce l'asse infiammatorio HMGB1-cGAS-STING, attenuando così l'attivazione microgliale e la produzione di citochine a valle, il che a sua volta riduce l'ambiente neurotossico che promuove la patologia da Aβ e tau. Il vantaggio dello stereoisomero 18α-GL è coerente con precedenti studi che mostrano una maggiore potenza antinfiammatoria dell'acido 18α-glicirretinico rispetto alla sua controparte 18β.

Questi risultati posizionano la GL, in particolare 18α-GL, come un promettente agente multi-bersaglio per l'AD sporadica legata all'età. Le limitazioni includono la piccola dimensione del campione (n=6), coorti composte da soli maschi e il divario traslazionale tra modelli murini e malattia umana. La farmacocinetica nell'uomo e i regimi di dosaggio ottimali devono inoltre essere ancora stabiliti prima dell'applicazione clinica.