La proteina LARP4 guida l'esaurimento delle cellule T nel cancro attraverso la disfunzione mitocondriale

Questo studio rivoluzionario rivela un meccanismo chiave alla base del motivo per cui le cellule T diventano esauste e inefficaci nel combattere i tumori, aprendo potenzialmente nuove strade per migliorare l'immunoterapia oncologica. I ricercatori hanno identificato LARP4, una proteina legante l'RNA, come un fattore critico della disfunzione delle cellule T nel microambiente tumorale.

Il team ha scoperto che le cellule T che infiltrano i tumori subiscono cambiamenti drastici nella produzione di proteine, entrando in quello che i ricercatori definiscono uno "stato ipertraslazionale". LARP4 orchestra questo processo potenziando selettivamente la traduzione dei geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa (OXPHOS), il processo cellulare che genera energia nei mitocondri. Questo potenziamento selettivo crea uno squilibrio nei componenti proteici mitocondriali, compromettendo infine i sistemi di produzione energetica della cellula.

Quando i ricercatori hanno eliminato LARP4 nelle cellule T CD8+ specifiche per il tumore, i risultati sono stati sorprendenti. Queste cellule T modificate hanno mostrato una riduzione dell'ipertraslazione, un ripristino della funzione mitocondriale, una diminuzione dei marcatori di esaurimento e una maggiore persistenza all'interno dei tumori. Cosa più importante, ciò ha portato a risposte antitumorali significativamente migliorate. Il team ha inoltre dimostrato che la riduzione di LARP4 nelle cellule CAR-T ha prevenuto l'esaurimento terminale e migliorato le risposte contro tumori sia liquidi che solidi.

Questi risultati suggeriscono che colpire LARP4 potrebbe potenziare le immunoterapie esistenti, mantenendo più a lungo la funzione delle cellule T in ambienti tumorali ostili. La ricerca mette in luce come la disregolazione della traduzione proteica contribuisca alla disfunzione immunitaria, offrendo un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento del cancro.