La lattilazione di CREB1 indotta dal lattato alimenta la resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico attraverso le trappole extracellulari dei neutrofili

Il carcinoma ovarico è la neoplasia ginecologica più letale. La maggior parte delle pazienti riceve la diagnosi in stadio avanzato e, sebbene circa il 75-80% risponda inizialmente alla chemioterapia a base di platino, circa il 70% va incontro a recidiva con malattia resistente. I tumori sono spesso ricchi di lattato, che può agire anche come molecola di segnalazione legandosi alle proteine sotto forma di lattilazione della lisina (Kla). Non era in gran parte noto se questa modificazione contribuisca a determinare la resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico.

I ricercatori hanno confrontato linee cellulari di carcinoma ovarico resistenti al cisplatino (SKOV3/DDP e A2780/DDP, generate mediante aumento graduale della dose) con le rispettive linee parentali. La lattil-proteomica quantitativa ha identificato la lisina 122 di CREB1 come sito iperlattilato specifico delle cellule resistenti e del tessuto di pazienti resistenti. Gli autori riportano che p300 agisce come "writer" della lattilazione e SIRT1 come "eraser". Versioni mutanti di CREB1 che mimano la lattilazione (K122Q) o la bloccano (K122R) sono state testate in cellule e xenotrapianti. Per ricostruire il meccanismo a valle sono stati utilizzati la profilazione della cromatina CUT&Tag, saggi NET e misurazioni nel siero dei pazienti.

Secondo l'abstract, il mutante K122Q, che mima la lattilazione, ha aumentato la sopravvivenza cellulare e la crescita tumorale in presenza di cisplatino, mentre K122R ha sensibilizzato le cellule. La lattilazione di K122 ha rimodellato il legame di CREB1 alla cromatina, spostandolo dai promotori verso enhancer distali e ampliando i geni bersaglio. Ciò ha attivato un programma legato alla NETosi, con HMGB1 come effettore chiave. CREB1 lattilato ha aumentato la trascrizione di HMGB1, e HMGB1 è stato rilasciato negli esosomi. Quindi ha attivato TLR4 sui neutrofili, innescando la formazione di NET, che gli autori descrivono come una nicchia chemioprotettiva. Nei pazienti, la resistenza al cisplatino era associata a una maggiore lattilazione di K122 nel tumore e a livelli più alti di HMGB1 esosomiale nel siero; i metodi descrivono inoltre la correlazione tra HMGB1 esosomiale e MPO-DNA plasmatico, un marcatore di NET.

Dal punto di vista terapeutico, il gruppo ha costruito una nanoparticella lipidica mirata al tumore che veicola un peptide competitivo K122R. Da sola e, soprattutto, in combinazione con cisplatino, ha soppresso la crescita tumorale in modelli murini e ridotto l'HMGB1 esosomiale sierico, un risultato che gli autori interpretano come inversione della chemioresistenza. Lo studio propone un asse lattato-CREB1 K122la-HMGB1-NET che collega metabolismo, epigenetica e immunità, con potenziali biomarcatori (HMGB1 esosomiale) e una strategia nanomedica.

Avvertenze: il testo completo fornito si interrompeva a metà della sezione Metodi, quindi questo riassunto si basa sull'abstract per risultati e discussione e non riporta le dimensioni esatte degli effetti. Le evidenze sono precliniche, con due linee cellulari, xenotrapianti in topi nudi e piccole coorti umane (12 campioni di tessuto, con una suddivisione sbilanciata di 4 sensibili contro 8 resistenti, e 50 campioni di siero). Beneficio clinico, sicurezza della nanoparticella e generalizzabilità restano non verificati.