Variante del Gene KLOTHO Associata alla Protezione della Memoria nelle Fasi Iniziali della Malattia di Alzheimer

α-Klotho è una proteina con proprietà anti-invecchiamento e neuroprotettive ben documentate. Una specifica variante genetica del gene KLOTHO — denominata eterozigosi KL-VS (KL-VSHET) — è emersa come potenziale fattore protettivo contro la malattia di Alzheimer (AD). Comprendere se questa variante genetica e la proteina circolante a essa associata conferiscano benefici cognitivi misurabili in popolazioni con diagnosi clinica di AD rappresenta un passaggio fondamentale verso la traduzione terapeutica.

Questo studio trasversale ha attinto dalla coorte Czech Brain Aging Study (n=296), suddividendo i partecipanti in due sottocampioni parzialmente sovrapposti: un sottocampione aplotipico (n=196; 71 con demenza da AD, 84 con MCI amnestico dovuto ad AD, 41 controlli) e un sottocampione proteico (n=147; 58 con demenza da AD, 59 con MCI amnestico, 30 controlli). Tutte le diagnosi di AD e MCI erano confermate da biomarcatori mediante biomarcatori nel liquido cerebrospinale (Aβ42, tau fosforilata) e/o PET amiloide. La α-Klotho solubile (sαKl) è stata misurata sia nel liquido cerebrospinale che nel siero. La regressione logistica ha valutato l'appartenenza al gruppo diagnostico; la regressione lineare ha esaminato le associazioni con i domini cognitivi.

Gli eterozigoti KL-VS hanno mostrato una tendenza costante verso odds inferiori di essere classificati come MCI amnestico o demenza da AD rispetto ai controlli, con effetti di entità moderata, sebbene nessun confronto individuale abbia raggiunto la significatività statistica — verosimilmente a causa delle ridotte dimensioni del campione. In modo rilevante, nel gruppo MCI amnestico, KL-VSHET è risultato significativamente associato a una migliore prestazione mnemonica (β=0,61, p=,008). Questo beneficio sulla memoria era particolarmente pronunciato nei portatori dell'allele APOE ε4 (β=0,64, p=,042), in linea con evidenze precedenti secondo cui KL-VSHET potrebbe attenuare selettivamente la patologia amiloide e tau indotta da APOE ε4. Non sono state riscontrate associazioni significative per gli altri domini cognitivi.

Contrariamente alle aspettative, i livelli proteici di sαKl nel liquido cerebrospinale e nel siero non differivano significativamente tra i gruppi diagnostici (demenza da AD, MCI, controlli), e le concentrazioni di sαKl non mostravano alcuna associazione rilevante con la memoria o con altri esiti cognitivi. Questa dissociazione tra gli effetti del genotipo e i livelli proteici suggerisce che KL-VSHET possa conferire protezione attraverso meccanismi non pienamente catturati dalle concentrazioni circolanti di sαKl, come la segnalazione del recettore legato alla membrana, la modulazione della plasticità sinaptica o le interazioni con la via di APOE.

Lo studio presenta alcuni limiti: il disegno trasversale, le dimensioni campionarie modeste (in particolare per le analisi di sottogruppo) e una popolazione esclusivamente di etnia bianca ceca, il che ne limita la generalizzabilità. Ciononostante, il riscontro che KL-VSHET preservi la memoria specificamente nella fase di MCI — una finestra critica per l'intervento — e in particolare nei portatori di APOE ε4, ha implicazioni significative per approcci di medicina di precisione orientati alle vie di resilienza genetica nelle fasi precoci dell'AD.