L'enzima chiave DHPS spinge i monociti a diventare macrofagi tissutali longevi

I macrofagi residenti nei tessuti (RTM) sono sentinelle immunitarie longeve, integrate in quasi ogni organo, responsabili dell'eliminazione di cellule morte, detriti e agenti patogeni, e del mantenimento dell'omeostasi tissutale. Si formano durante l'embriogenesi e normalmente si rinnovano localmente, ma in seguito a un danno tissutale, monociti circolanti derivati dal midollo osseo penetrano nel tessuto e si differenziano in RTM sostitutivi. Nonostante l'importanza di questo processo, i meccanismi intracellulari universali che governano la transizione da monocita a RTM nei diversi tessuti sono rimasti poco compresi.

Questo studio di Carrizo, Lin, Lee e colleghi identifica la deossiiposinina sintasi (DHPS) come un regolatore critico e indipendente dal tessuto del differenziamento degli RTM. La DHPS catalizza la prima tappa dell'ipusinazione di eIF5A — una modificazione post-traduzionale in cui un amminoacido derivato dalla spermidina, l'ipusina, viene aggiunto a una lisina conservata del fattore di traduzione eIF5A. L'eIF5A ipusinato facilita la progressione del ribosoma attraverso sequenze difficili da tradurre, in particolare i motivi poliprolinici. I ricercatori hanno generato topi con knockout mieloide-specifico di DHPS (Dhps-ΔM) e hanno dimostrato, attraverso citometria a flusso, imaging, parabiosi ed esperimenti con chimere di midollo osseo, che questi topi presentavano profonde carenze di RTM in tutti e sette i tessuti esaminati, mentre il numero totale di macrofagi F4/80+ era relativamente conservato, indicando un blocco nella maturazione completa piuttosto che un'assenza di cellule.

Dal punto di vista meccanicistico, le analisi trascrittomiche hanno rivelato che i macrofagi privi di DHPS erano trascrizionalmente bloccati in uno stato pre-RTM, incapaci di acquisire i programmi di espressione genica caratteristici degli RTM maturi. La profilazione proteomica ha identificato difetti nelle molecole di adesione cellulare e nelle vie di segnalazione a valle. Il sequenziamento dei ribosomi (Ribo-seq) ha individuato uno specifico sottoinsieme di mRNA — arricchito in funzioni di adesione cellulare e di segnalazione — la cui traduzione efficiente dipende dall'ipusinazione di eIF5A mediata da DHPS. In linea con questi risultati molecolari, l'imaging intravitale ha rivelato che i macrofagi privi di DHPS presentavano una morfologia anomala e un ridotto coinvolgimento tissutale rispetto ai controlli.

Dal punto di vista funzionale, i macrofagi privi di DHPS mostravano una compromissione nell'efferocitosi (l'eliminazione di cellule apoptotiche) e nel mantenimento tissutale, due attività caratteristiche degli RTM. Gli esperimenti di parabiosi hanno dimostrato che i monociti di tipo selvatico colonizzavano facilmente le nicchie degli RTM negli ospiti Dhps-ΔM, confermando che la nicchia era disponibile a causa del mancato differenziamento e non occupata da RTM maturi. Gli esperimenti con chimere di midollo osseo hanno confermato che il difetto era cellula-intrinseco: i monociti privi di DHPS non erano in grado di competere con i monociti di tipo selvatico per ricostituire i pool di RTM in riceventi irradiati.

Questi risultati stabiliscono che l'asse poliammine–ipusina–eIF5A rappresenta un meccanismo universale e indipendente dal tessuto, necessario per la transizione da monocita a RTM e per il mantenimento degli RTM stessi. Lo studio ha implicazioni significative per la comprensione della biologia dei macrofagi nell'invecchiamento, nella riparazione tissutale e nelle malattie, e suggerisce che il targeting farmacologico della DHPS o dell'ipusinazione di eIF5A potrebbe modulare l'identità e la funzione dei macrofagi in contesti terapeutici.