HDAC7 Controlla la Frammentazione dei Mitocondri nei Macrofagi Durante l'Infezione

I mitocondri non sono organelli statici — si fondono e si frammentano (fissione) continuamente in risposta alle esigenze cellulari, e questo rimodellamento dinamico è particolarmente critico durante l'attivazione immunitaria. Quando i macrofagi incontrano segnali batterici come l'LPS, passano dal metabolismo ossidativo alla glicolisi e producono citochine pro-infiammatorie. Evidenze emergenti collegano la fissione mitocondriale a questa riprogrammazione metabolica, ma i regolatori a monte sono rimasti poco definiti.

Questo studio, pubblicato su Journal of Cell Science, identifica l'istone deacetilasi 7 (HDAC7) come un fattore precedentemente non riconosciuto della fissione mitocondriale inducibile da LPS nei macrofagi. I ricercatori hanno impiegato TurboID, un sistema avanzato di marcatura con biotina basato sulla prossimità, per generare una mappa non orientata delle interazioni di HDAC7 in macrofagi umani primari dopo stimolazione con LPS. Tra i 104 candidati partner d'interazione identificati, DRP1 (dynamin-related protein 1, codificata da DNM1L) — la GTPasi centrale che scinde i mitocondri — è emersa come proteina associata a HDAC7, validata mediante co-immunoprecipitazione.

Per stabilire la causalità, il gruppo ha utilizzato strategie genetiche complementari di acquisizione della funzione (sovraespressione di HDAC7) e perdita della funzione (knockdown/knockout di HDAC7). I risultati hanno dimostrato in modo coerente che HDAC7 promuove la fissione mitocondriale indotta da LPS e supporta le risposte metaboliche e infiammatorie dipendenti da DRP1. È interessante notare che un mutante enzimatico di HDAC7 (cataliticamente inattivo) continuava a sostenere la fissione, confermando precedenti risultati secondo cui la funzione pro-glicolitica di HDAC7 nei macrofagi è anch'essa indipendente dalla deacetilasi. Ciò indica un ruolo di impalcatura o di interazione proteica piuttosto che un meccanismo puramente epigenetico.

Nonostante la dispensabilità dell'attività enzimatica nei modelli genetici, un inibitore farmacologico selettivo di HDAC7 ha attenuato la fissione mitocondriale sia in macrofagi umani primari che in macrofagi murini. Questo apparente paradosso potrebbe riflettere l'interferenza dell'inibitore con la conformazione proteica di HDAC7 o con le sue interazioni con DRP1 e altri partner, indipendentemente dall'inibizione diretta della deacetilasi. I risultati collocano HDAC7 come un hub immunometabolico multifunzionale che coordina l'architettura mitocondriale con la segnalazione infiammatoria.

Per i campi della longevità e dell'immunologia, questo lavoro è significativo perché la fissione mitocondriale è sempre più associata all'inflammaging — la cronica infiammazione di basso grado correlata all'invecchiamento e alle malattie età-correlate. Comprendere come HDAC7 funge da impalcatura per le dinamiche mitocondriali potrebbe aprire nuove vie terapeutiche per le condizioni determinate da un metabolismo disregolato dei macrofagi, dalla sepsi all'aterosclerosi fino alle malattie neurodegenerative.