Gli esteri chetonici non migliorano la capacità di esercizio nell'HFpEF nonostante i cambiamenti metabolici

Lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF) è definito da una marcata riduzione della tolleranza allo sforzo, determinata da un insieme di anomalie che comprende alterata energetica miocardica, pressioni di riempimento elevate, incompetenza cronotropa, rigidità arteriosa e ridotta utilizzazione di ossigeno da parte della muscolatura scheletrica. Gli esteri chetonici esogeni sono emersi come possibile intervento terapeutico perché potrebbero agire simultaneamente su diversi di questi meccanismi—migliorando l'efficienza miocardica, modificando l'utilizzo dei substrati energetici e riducendo il carico vascolare. Il trial KETO-HFpEF è stato progettato per verificare questa ipotesi in modo rigoroso.

Venti pazienti sintomatici con HFpEF (età media 71±8 anni, 60% donne, 65% di etnia bianca, classe NYHA II–III, LVEF≥50%) hanno completato questo trial crossover randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo presso l'Università della Pennsylvania. Ogni partecipante ha ricevuto una dose elevata di estere chetonico (500 mg/kg prima dell'esercizio incrementale; 250 mg/kg prima dell'esercizio a intensità costante) o un placebo abbinato in due visite separate, distanziate di almeno cinque giorni. I co-endpoint primari erano il picco di VO2 durante il test cardiopolmonare da sforzo incrementale e il tempo fino all'esaurimento durante una prova a intensità costante al 75% del carico di lavoro massimo. Sono stati raccolti dati meccanicistici completi, tra cui ecocardiografia, tonometria arteriosa, scambio dei gas respiratori, pannelli di metaboliti e, in un sottogruppo di 6 partecipanti, infusioni di isotopi stabili di glucosio 6,6-²H₂ per quantificare la cinetica del glucosio durante l'esercizio.

L'estere chetonico ha prodotto una chetosi robusta, ma non ha migliorato nessuno dei due co-endpoint primari. Il picco di VO2 era pressoché identico nelle due condizioni (KE: 10,4±3,6 vs. placebo: 10,5±4,0 mL/kg/min, p=0,75), e la durata dell'esercizio a intensità costante era analogamente invariata (9,7±7,3 vs. 8,7±4,4 minuti, p=0,51). A riposo, tuttavia, il KE ha prodotto notevoli modifiche emodinamiche: la gittata cardiaca era più elevata (+0,6 L/min, IC 95% 0,3–1,0), la frequenza cardiaca era aumentata, la funzione sistolica biventricolare era migliorata e le resistenze periferiche totali erano diminuite (−3,2 Wood Units, IC 95% da −5,2 a −1,2). Le pressioni di riempimento del ventricolo sinistro stimate (E/e') erano più basse con il KE sia a riposo sia durante entrambi i protocolli di esercizio. La differenza arterovenosa del contenuto di ossigeno era minore con il KE a riposo, in linea con una maggiore vasodilatazione periferica che riduceva l'efficienza di estrazione dell'ossigeno—un dato che potrebbe contribuire a spiegare perché l'aumento della gittata cardiaca non si sia tradotto in un miglioramento del VO2.

Sul piano metabolico, il KE ha ridotto sostanzialmente il quoziente respiratorio durante entrambi i protocolli di esercizio, confermando uno spostamento sistemico dall'ossidazione dei carboidrati. Gli acidi grassi non esterificati e la glicemia plasmatica erano più bassi con il KE durante l'esercizio. I dati con tracciante isotopico provenienti dal sottostudio sulla cinetica del glucosio hanno mostrato che la velocità di comparsa del glucosio plasmatico prima e durante l'esercizio a intensità costante era significativamente inferiore con il KE (−0,24 mg/kg/min, p<0,001), confermando un autentico risparmio di carboidrati piuttosto che un artefatto. Un sottostudio di risonanza magnetica che utilizzava il trasferimento di saturazione per scambio chimico del lattato (LATEST MRI) ha fornito ulteriori informazioni sulla cinetica intramuscolare del lattato durante l'esercizio di flessione plantare.

Questi risultati hanno implicazioni rilevanti. La dissociazione tra gli effetti emodinamici e metabolici favorevoli del KE a riposo e l'assenza di beneficio durante l'esercizio suggerisce che le limitazioni periferiche—tra cui la ridotta estrazione e utilizzazione di ossigeno da parte della muscolatura scheletrica—possano essere il fattore dominante dell'intolleranza allo sforzo nell'HFpEF. L'effetto vasodilatatore del KE potrebbe in realtà limitare l'estrazione periferica di ossigeno riducendo il gradiente trainante. Potrebbero essere necessarie una somministrazione cronica anziché acuta, oppure strategie combinate mirate direttamente alla muscolatura scheletrica. Il trial dimostra inoltre che un consistente risparmio di carboidrati e una riduzione delle pressioni di riempimento sono ottenibili in modo acuto nell'HFpEF, gettando le basi per futuri lavori meccanicistici.