Un team della Johns Hopkins scopre come la tossina di un batterio intestinale attacca il colon e favorisce lo sviluppo del cancro
I ricercatori hanno identificato la claudina-4 come punto di aggancio di una tossina di Bacteroides fragilis associata al cancro del colon, e una molecola esca ha protetto i topi dai suoi danni.
Riepilogo
Il rischio di cancro del colon-retto è influenzato in parte dai batteri che vivono nel nostro intestino. I ricercatori della Johns Hopkins hanno risolto un enigma vecchio di quasi vent'anni su come una specie comune, Bacteroides fragilis, possa contribuire a questo rischio. Alcuni ceppi producono una tossina chiamata BFT, che degrada la E-caderina, una proteina che tiene unite le cellule del colon e mantiene integra la barriera della mucosa intestinale. Finora nessuno sapeva come la tossina si legasse inizialmente alle cellule del colon. Utilizzando l'editing genetico CRISPR, il team ha scoperto che una proteina chiamata claudina-4 funge da punto di ancoraggio della tossina. I ricercatori hanno quindi costruito un'esca molecolare che intercetta la BFT prima che possa causare danni, e che ha protetto i topi dagli effetti della tossina. Circa il 20% delle persone sane ospita B. fragilis, e portarlo non significa che si svilupperà un cancro. Lo studio, pubblicato su Nature, è una ricerca preclinica preliminare, ma indica nuove strade per individuare e prevenire i danni al colon associati ai batteri.
Riepilogo Dettagliato
Il cancro del colon-retto è uno dei tumori più diffusi al mondo e sempre più evidenze suggeriscono che i batteri intestinali contribuiscano a determinare chi lo sviluppa. I ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hanno ora colmato una lacuna di lunga data nella comprensione di come un comune microbo intestinale, Bacteroides fragilis, possa favorire la formazione di tumori.
B. fragilis vive nell'intestino fino al 20% delle persone sane. Solo alcuni ceppi producono la tossina di B. fragilis, o BFT. Uno studio del 2009 dell'autrice senior Cynthia Sears e colleghi ha dimostrato che la BFT favorisce i tumori del colon nei topi. Lavori successivi hanno mostrato che la tossina taglia la E-caderina, una proteina che mantiene le cellule del colon strettamente unite e preserva la barriera protettiva. L'enigma era che la BFT non sembrava legarsi direttamente alla E-caderina, per cui il suo vero recettore è rimasto sconosciuto nonostante i ripetuti tentativi di individuarlo.
In uno studio pubblicato su Nature, il gruppo ha usato l'editing genetico CRISPR per disattivare i geni uno a uno e verificare quali fossero necessari per l'azione della tossina. Questo ha identificato la claudina-4 come punto di aggancio essenziale per la BFT. I ricercatori hanno poi sfruttato la scoperta per progettare un'esca molecolare che intercetta la tossina prima che raggiunga le cellule del colon. Nei topi, l'esca ha protetto dagli effetti dannosi della tossina.
Le implicazioni pratiche sono ancora lontane. La scoperta potrebbe in futuro supportare nuovi test per individuare il rischio legato alla tossina, terapie che bloccano la tossina o strategie per proteggere la barriera intestinale nelle persone che ospitano ceppi produttori di tossina. Sears osserva inoltre che i risultati potrebbero essere rilevanti per le malattie diarroiche e per le infezioni del sangue associate a questi batteri.
Ci sono avvertenze importanti. L'esca è stata testata solo nei topi e non sono stati riportati studi sull'uomo. Ospitare B. fragilis non significa che una persona svilupperà un tumore, e molti altri fattori, tra cui alimentazione, genetica e infiammazione, contribuiscono al rischio di cancro del colon-retto. I lettori non devono aspettarsi a breve un prodotto clinico e, per i dettagli sperimentali, è opportuno consultare l'articolo completo.
Risultati Principali
- Claudin-4 was identified as the essential docking receptor that lets B. fragilis toxin (BFT) attach to colon cells.
- BFT breaks down E-cadherin, weakening the colon's protective barrier and driving inflammation and tumor growth.
- A molecular decoy intercepted BFT and protected mice from the toxin's harmful effects.
- Up to 20% of healthy people carry B. fragilis, but only some strains produce the toxin.
- CRISPR gene-editing screens solved a receptor mystery that had resisted earlier attempts for nearly two decades.
Metodologia
Questo è un comunicato stampa universitario che riporta uno studio sottoposto a revisione paritaria pubblicato su Nature, basato su uno screening con CRISPR e su esperimenti sui topi. Johns Hopkins è una fonte molto autorevole, ma i comunicati stampa tendono a enfatizzare le scoperte. Le evidenze sono precliniche e l'articolo fornisce pochi dettagli sperimentali.
Limitazioni dello Studio
L'esca è stata testata solo sui topi e non è noto se sia sicura o efficace nell'uomo. L'articolo non specifica in che misura i ceppi produttori di tossine aumentino il rischio di cancro del colon-retto nelle persone. Consulta l'articolo di Nature per verificare le dimensioni dei campioni, i modelli murini utilizzati e le eventuali affermazioni sulla causalità.
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