Il digiuno intermittente ristruttura nervi e vasi sanguigni del tessuto adiposo per potenziare il metabolismo

Il tessuto adiposo bianco (WAT) viscerale è il deposito di grasso più strettamente associato a infiammazione, insulino-resistenza e disfunzione metabolica. È noto che il digiuno intermittente (IF) migliora la salute metabolica e rimodella il tessuto adiposo, ma il meccanismo non è chiaro. I nervi simpatici e i vasi sanguigni controllano la degradazione dei grassi (lipolisi) e la produzione di calore nel tessuto adiposo, perciò questo gruppo di ricerca si è chiesto se l'IF rimodelli la rete neurovascolare del grasso viscerale e quali segnali guidino il cambiamento.

Topi C57BL/6 di otto settimane hanno seguito per 16 settimane una dieta ricca di grassi al 45%, sia ad libitum (AL) sia con un regime di IF isocalorico 2:1, con due giorni di alimentazione seguiti da un giorno di digiuno. I topi in IF hanno mostrato un peso corporeo e una massa grassa inferiori e una migliore tolleranza al glucosio e sensibilità all'insulina, con la maggiore perdita di grasso nel WAT perigonadico. Utilizzando la clarificazione tissutale Adipo-Clear e l'imaging 3D con colorazione per tirosina idrossilasi (TH, nervi simpatici) e CD31 (vasi), gli autori hanno misurato la densità per unità di volume (n = 3 per gruppo).

L'IF ha aumentato in modo significativo sia la densità vascolare sia quella dei nervi simpatici, con una maggiore ramificazione dei piccoli capillari e dei terminali nervosi. Dal punto di vista funzionale, il rapporto p-HSL/HSL e la proteina ATGL totale sono aumentati, indicando una maggiore capacità lipolitica. I geni del browning Adrb3 e Cidea sono aumentati, mentre la proteina UCP1 ha mostrato solo una tendenza all'aumento, senza raggiungere la significatività. I geni della lipolisi e della ri-esterificazione degli acidi grassi (Plin2, Abhd5, Acsl1, Dgat1 in aumento; G0s2, Acsl3, Acsl4 in diminuzione) suggeriscono un ciclo futile dei lipidi come possibile fonte di calore indipendente da UCP1.

L'RNA-seq bulk ha rilevato un arricchimento dei termini legati al differenziamento del grasso bruno e alla struttura neuronale. Tra i fattori neurotrofici, Negr1 è aumentato dopo 3 settimane (fold change 0,58, p = 0,023), mentre a 16 settimane sono aumentati anche Nrg4 (1,58, p = 0,002), Vegfa (1,01, p = 0,011) e, ulteriormente, Negr1 (1,16, p < 0,001). Adrb3 è aumentato solo con l'IF a lungo termine. La proteina NRG4 è aumentata nel grasso perigonadico, e l'aumento di Nrg4 è risultato limitato a quel deposito, assente nel fegato e nel muscolo. ErbB4 è aumentato nel muscolo scheletrico.

Per verificare il ruolo di NRG4, cellule SH-SY5Y differenziate, simili a neuroni, sono state co-coltivate per 24 ore con espianti di topi sottoposti a digiuno per 6 settimane. Gli espianti di topi in IF hanno aumentato in modo significativo la ramificazione dei neuriti, ma non la loro lunghezza, e l'inibitore pan-ErbB JNJ-28871063 ha attenuato l'effetto. In vivo, la somministrazione dell'inibitore ai topi in IF ha attenuato l'espansione delle fibre TH-positive senza modificare il peso corporeo. In 587 campioni di grasso omentale umano provenienti da GTEx, l'espressione di NRG4 era correlata positivamente con geni del browning come TMEM26 e PPARGC1A.

I limiti sono sostanziali. L'imaging ha utilizzato solo tre animali per gruppo. Le cellule SH-SY5Y sono un modello sostitutivo dei neuroni simpatici. L'inibitore non è specifico per ErbB4. Lo studio non ha verificato se le modifiche nervose siano la causa dei benefici metabolici, e gli autori suggeriscono esperimenti di denervazione con 6-OHDA. Non si possono escludere effetti neuroendocrini sistemici del digiuno, e i dati sull'uomo sono correlazionali, non provengono da persone che hanno praticato il digiuno.