Come il Microbiota Guida il Cancro e Potrebbe Aprire la Strada a Terapie Migliori

Il microbiota — composto da batteri, funghi, virus e archaea che colonizzano l'intestino, la cavità orale, la pelle e il tessuto tumorale stesso — è emerso come un asse critico ma sottovalutato nella biologia del cancro. Questa revisione del 2025 pubblicata su iMeta, redatta da un ampio consorzio internazionale, sintetizza lo stato attuale delle evidenze sull'intero spettro dei tipi di cancro e dei compartimenti del microbiota. Gli autori sostengono che il microbiota non sia semplicemente uno spettatore passivo, bensì un partecipante attivo nell'oncogenesi, nella modulazione immunitaria e nella risposta terapeutica, rendendolo un bersaglio prioritario per la medicina oncologica di nuova generazione.

La revisione descrive in dettaglio molteplici vie meccanicistiche attraverso cui i microrganismi promuovono la carcinogenesi. <em>Fusobacterium nucleatum</em>, fortemente implicato nel cancro del colon-retto, attiva la segnalazione Wnt/β-catenina e sopprime l'attività delle cellule NK e dei linfociti T, producendo al contempo l'adesina FadA che invade direttamente le cellule epiteliali. <em>Helicobacter pylori</em> promuove il cancro gastrico attraverso l'iniezione dell'oncoproteina CagA, inducendo infiammazione cronica e rotture del doppio filamento di DNA. Alcuni ceppi di <em>Escherichia coli</em> portatori dell'isola genomica pks producono la colibactina, una genotossina che genera caratteristiche firme mutazionali (SBS88 e ID18) oggi rilevabili nei genomi del cancro del colon-retto. Batteri orali tra cui <em>Porphyromonas gingivalis</em> e <em>Treponema denticola</em> risultano arricchiti nel tessuto dell'adenocarcinoma duttale pancreatico e correlano con una prognosi peggiore. Viene esaminato anche il micobioma intratumorale — le comunità fungine presenti all'interno dei tumori — con specie di <em>Malassezia</em> che si sono dimostrate in grado di attivare le vie del complemento e di promuovere la progressione del cancro pancreatico in modelli murini.

Sul versante protettivo, la revisione sintetizza solide evidenze secondo cui la diversità del microbiota e specifici taxa — in particolare <em>Akkermansia muciniphila</em>, <em>Faecalibacterium prausnitzii</em> e specie di <em>Bifidobacterium</em> — sono associati a risposte migliorate alla terapia con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 nel melanoma, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel carcinoma a cellule renali e in altri tipi di tumore. Dal punto di vista meccanicistico, questi batteri potenziano la maturazione delle cellule dendritiche, aumentano l'infiltrazione dei linfociti T CD8+ nei tumori e promuovono la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) che modulano la differenziazione dei linfociti T regolatori. Molteplici studi clinici citati nella revisione mostrano che i pazienti con un'elevata abbondanza di <em>Akkermansia</em> al basale raggiungono tassi di risposta obiettiva circa 2–3 volte superiori con la terapia anti-PD-1 rispetto ai pazienti con bassa abbondanza.

La revisione dedica ampio spazio alla modulazione terapeutica del microbiota. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) da pazienti rispondenti all'immunoterapia a pazienti non rispondenti ha mostrato una prova di concetto in piccoli studi clinici: due studi di riferimento (Davar et al. e Baruch et al., entrambi del 2021) hanno dimostrato che l'FMT da pazienti con melanoma responder ha convertito alcuni non-responder in responder, con tassi di risposta di circa il 20–30% in pazienti pesantemente pretrattati. I batteri ingegnerizzati — come <em>E. coli</em> Nissle programmati per produrre IL-2 o nanobody anti-CD47 selettivamente nel microambiente tumorale — rappresentano un approccio di frontiera con promettenti risultati preclinici preliminari. Viene discussa anche la terapia fagica mirata a batteri oncogeni come <em>F. nucleatum</em> come strategia di precisione per eliminare le specie pro-tumorigeniche senza indurre una disbiosi generalizzata.

Gli autori riconoscono una significativa eterogeneità metodologica nel campo, tra cui l'uso di metodi non uniformi per la profilazione del microbiota (16S rRNA versus metagenomia shotgun), la mancanza di protocolli standardizzati per la biobanca e la difficoltà di distinguere causalità da correlazione negli studi sull'uomo. Fattori confondenti come dieta, uso di antibiotici, area geografica e genetica dell'ospite complicano l'interpretazione dei dati. La revisione auspica studi di coorte prospettici, su larga scala e multi-omici, nonché protocolli standardizzati. Nonostante queste limitazioni, gli autori concludono che la diagnostica e la terapeutica basate sul microbiota si stanno avvicinando alla prontezza clinica, e che l'integrazione della profilazione del microbiota negli studi oncologici dovrebbe diventare pratica standard.