Come il cancro del pancreas elude un promettente inibitore di RAS e cosa fare al riguardo
Una nuova ricerca mappa i meccanismi con cui i tumori PDAC sfuggono a daraxonrasib e individua combinazioni farmacologiche razionali per superare la resistenza.
Riepilogo
Il cancro del pancreas è quasi sempre alimentato da un gene RAS mutato. Daraxonrasib, un farmaco orale che blocca le proteine RAS attive, ha mostrato risultati promettenti, ma i tumori finiscono comunque per ricrescere. I ricercatori hanno analizzato il DNA tumorale presente nel sangue di 44 pazienti prima del trattamento e al momento della progressione della malattia. Nel 59% dei casi hanno individuato nuove alterazioni genetiche che riattivano la via di segnalazione di RAS. La più frequente era la presenza di copie aggiuntive del gene *KRAS* mutato, osservata nel 36% dei pazienti. A differenza di quanto accade con i farmaci più datati contro KRAS G12C, non sono comparse nuove mutazioni di *KRAS*. Modelli di laboratorio e animali hanno riprodotto queste vie di fuga. Nei test preclinici, associare daraxonrasib a farmaci che agiscono sulla riparazione del danno al DNA, sui recettori dei fattori di crescita come HER2, oppure a un inibitore di RAS selettivo per G12D ha aiutato a prevenire o superare la resistenza. Queste combinazioni devono ora essere testate nei pazienti.
Riepilogo Dettagliato
Il RAS mutato è alla base di oltre il 90% degli adenocarcinomi duttali del pancreas (PDAC), uno dei tumori più letali. Daraxonrasib è un inibitore orale multi-selettivo RAS(ON) che blocca le forme attive, legate al GTP, di KRAS, HRAS e NRAS. In uno studio di fase 1/2 su 38 pazienti in seconda linea, ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 8,1 mesi e una sopravvivenza globale mediana di 15,6 mesi. Ora è in corso la conferma nello studio randomizzato di fase 3 RASolute 302. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti alla fine va comunque incontro a progressione, e finora non era noto come il PDAC resista a questa classe di farmaci.
Per scoprirlo, i ricercatori hanno sequenziato più di 800 geni in campioni appaiati di DNA tumorale circolante (ctDNA) di 44 pazienti con PDAC metastatico con mutazione di RAS. I campioni sono stati prelevati prima del trattamento e al termine del trattamento (progressione). I pazienti hanno ricevuto 160–300 mg al giorno come terapia di seconda linea o successiva, e ciascuno aveva ottenuto una risposta completa, una risposta parziale o una malattia stabile della durata di oltre 3 mesi. La frequenza allelica di KRAS mutato è diminuita in tutti i pazienti nelle fasi iniziali del trattamento ed è risalita alla progressione nella maggior parte di loro. Il gruppo ha integrato questi dati con linee cellulari ingegnerizzate, xenotrapianti resistenti e uno screening di deep mutational scanning.
Alterazioni acquisite nei geni della via di RAS sono comparse in 26 pazienti su 44 (59%). L'amplificazione di KRAS mutato è stata il meccanismo principale: è stata riscontrata in 16 pazienti (36%) e ha rappresentato il 62% dei presunti eventi di resistenza, con un numero di copie compreso tra 2,21 e 28,36. Altri riscontri hanno incluso alterazioni della via MAPK (25%), modifiche dei geni RAF (11%), alterazioni dei recettori tirosin-chinasici (9%; amplificazione di HER2, fusioni di MET e FGFR1) e alterazioni della via PI3K (9%). Undici pazienti presentavano più di un'alterazione. Le alterazioni acquisite sono state più frequenti a 160–300 mg rispetto a 120 mg o meno (59% vs 31%), ma la differenza non era significativa (P=0,11).
Lo stato di TP53 è risultato rilevante. L'amplificazione di KRAS è comparsa in 15 pazienti su 32 (47%) con una mutazione oncogenica di TP53 prima del trattamento, contro 1 su 12 (8%) con TP53 wild-type (P=0,03). In ogni caso di amplificazione, a essere amplificato era l'allele mutato presente prima della terapia. In un paziente, l'amplificazione era rilevabile nel ctDNA un ciclo prima della progressione radiografica ed è stata confermata da una biopsia epatica. Non sono state riscontrate mutazioni secondarie acquisite di KRAS, a differenza di quanto accade con gli inibitori KRAS G12C(OFF). Uno screening su Ba/F3 ha identificato mutazioni di KRAS che conferiscono resistenza (E37, Y64, Y71, L56, T58, R68), ma nessuna è comparsa nei pazienti o nei modelli resistenti di PDAC.
I modelli preclinici hanno rispecchiato il quadro clinico. Una maggiore espressione di KRAS ha aumentato pERK e ridotto la potenza di daraxonrasib. Una linea HPAC resistente ha mostrato amplificazione di KRAS G12D più mutazioni di MAP2K1 e PIK3CA ed è risultata resistente in modo crociato a zoldonrasib. I tumori Capan-1 resistenti hanno mostrato livelli elevati di HER2. L'associazione di daraxonrasib con l'inibitore di WEE1 azenosertib ha approfondito e prolungato le regressioni, ma non oltre quanto ottenuto con daraxonrasib da solo alla dose ottimale. Un inibitore di TEAD (IAG933) ha approfondito le risposte, ma non ha impedito la recidiva. Trastuzumab deruxtecan più daraxonrasib ha prodotto regressioni sostenute in tre modelli su quattro, ma non in un modello con HER2 molto basso.
I risultati suggeriscono che la maggior parte delle resistenze riattiva la segnalazione di RAS, per cui le combinazioni fin dall'inizio potrebbero essere preferibili all'attesa della recidiva. Tra i limiti figurano i punti ciechi del ctDNA, come i tumori a basso rilascio e il rumore dovuto all'emopoiesi clonale. Lo studio era a braccio singolo, il campione era ridotto e i dati sulle combinazioni provengono da modelli murini. Sono ancora necessari test clinici.
Risultati Principali
- Acquired RAS pathway genomic alterations were found in 26 of 44 patients (59%) with PDAC at progression on daraxonrasib, using ctDNA sequencing of more than 800 genes
- Mutant KRAS amplification was the most common resistance mechanism: 16 of 44 patients (36%), 62% of all putative RAS pathway resistance events, with copy numbers of 2.21–28.36
- No acquired secondary KRAS mutations were detected in any of the 44 patients, unlike the resistance seen with KRAS G12C(OFF) inhibitors
- Pretreatment oncogenic TP53 mutation was linked to acquired KRAS amplification: 15 of 32 (47%) vs 1 of 12 (8%) with wild-type TP53 (P=0.03)
- Other acquired alterations included MAPK pathway (25%), RAF genes (11%), receptor tyrosine kinase (9%) and PI3K (9%); 11 of 44 patients (25%) had multiple alterations
- Acquired RAS pathway alterations trended higher at 160–300 mg than at 120 mg or less (59% vs 31%; P=0.11, not significant)
- In xenograft models, daraxonrasib plus trastuzumab deruxtecan produced sustained regressions in three of four PDAC models, while azenosertib deepened and prolonged responses but did not beat optimal-dose daraxonrasib alone
Metodologia
Sono stati analizzati, mediante sequenziamento mirato di oltre 800 geni, campioni appaiati di ctDNA raccolti prima del trattamento e al termine del trattamento da 44 pazienti dello studio di fase 1/2 a braccio singolo NCT05379985 (160–300 mg al giorno; 13 pazienti trattati con 120 mg o meno sono stati confrontati separatamente). L'amplificazione dell'allele mutante è stata dedotta confrontando la VAF di KRAS mutato con la VAF somatica non-RAS più elevata, e le associazioni sono state verificate con test esatti di Fisher a due code. Il lavoro preclinico comprendeva la sovraespressione di KRAS inducibile con doxiciclina, cloni resistenti ottenuti da xenotrapianti trattati a lungo termine, uno screening di deep mutational scanning in cellule Ba/F3 e studi di combinazione su CDX, confrontati mediante ANOVA a due vie per misure ripetute. Sulla base della valutazione del peso corporeo, tutti i regimi sono risultati tollerati nei topi.
Limitazioni dello Studio
La ctDNA può non rilevare i tumori con bassa capacità di rilascio di DNA e può alterare i risultati a causa dell'emopoiesi clonale; inoltre, in 18 pazienti su 44 non è stato identificato alcun meccanismo di resistenza. La coorte clinica era piccola e a braccio singolo, senza gruppo di controllo, con un intervallo di dosi e linee di trattamento aggregato. L'efficacia della combinazione deriva da modelli xenotrapianto murini, alcuni benefici sono risultati modesti o assenti in determinati modelli e le dichiarazioni sui conflitti di interesse non erano visibili nel testo fornito.
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