Come la Riprogrammazione Epigenetica Guida le Metalloproteinasi che Promuovono il Cancro

Le metalloproteinasi della matrice (MMP) sono endopeptidasi zinco-dipendenti che rimodellano la matrice extracellulare (ECM) e regolano un'ampia gamma di processi biologici, dallo sviluppo embrionale e dalla cicatrizzazione delle ferite all'integrità vascolare e alla funzione immunitaria. La loro attività catalitica è normalmente limitata dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP) e dai meccanismi di attivazione dello zimogeno, che richiedono la scissione del pro-peptide da parte di enzimi come la furina o altre MMP. Questa review di Seehawer e Polyak del Dana-Farber Cancer Institute mappa sistematicamente il modo in cui il macchinario epigenetico controlla l'espressione delle MMP e come la sua disregolazione favorisce la metastasi tumorale.

La review documenta molteplici livelli di controllo epigenetico sui geni delle MMP. La metilazione del DNA a livello delle isole CpG vicine ai promotori delle MMP sopprime la trascrizione, e la perdita di questa metilazione — ad esempio attraverso la ridotta attività di TET2 — può de-reprimere MMP9 nei trofoblasti e nelle cellule tumorali. Al contrario, la metilazione del promotore di RUNX2 nei pazienti con osteoartrite è inversamente correlata ai livelli di MMP13, illustrando un controllo trascrizionale indiretto. Le modificazioni istoniche aggiungono un ulteriore livello: HDAC7 sopprime MMP10 nell'endotelio vascolare durante l'embriogenesi, mentre l'upregolazione di EZH2 in seguito all'esposizione ai raggi UV aumenta l'espressione di MMP1 nei fibroblasti, legandosi al promotore di MMP1 insieme alle subunità p50 e p65 di NF-κB. È degno di nota il fatto che il declino di EZH2 e H3K27me3 con l'età promuova la rigidità vascolare aumentando la degradazione dell'elastina mediata da MMP2, collegando direttamente l'invecchiamento epigenetico al rischio di malattia cardiovascolare.

I complessi di rimodellamento della cromatina modulano ulteriormente l'espressione delle MMP. SMARCA4, una subunità catalitica del complesso SWI/SNF, si lega al promotore di MMP2 aumentandone l'espressione nelle cellule di melanoma, mentre SMARCE1 regola positivamente multiple MMP nelle cellule di cancro al seno. Al contrario, la perdita dell'omologo di SMARCB1, Snr, in Drosophila aumenta l'espressione di Mmp1, illustrando la capacità bidirezionale dei rimodellatori. Il complesso INO80 mostra analogamente effetti contesto-dipendenti: il suo knockdown nei trofoblasti riduce MMP2 ma aumenta l'espressione di TIMP1 e TIMP2, con conseguente letalità embrionale nei topi knockout. È implicata anche la regolazione da parte di RNA non codificanti: la lncRNA TETILA recluta TET2 al promotore di MMP9, e miR-939 upregola simultaneamente MMP1, MMP3 e MMP9 in modelli di infezione cutanea da Staphylococcus aureus.

Nella cascata metastatica, le MMP contribuiscono praticamente a ogni fase. Il whole exome sequencing di 503 adenocarcinomi polmonari primitivi rispetto a 73 metastasi cerebrali ha rivelato una significativa amplificazione di MMP13 nelle metastasi cerebrali. Nel cancro al seno, l'upregolazione di MMP9 e MMP1 è correlata a una prognosi sfavorevole. MMP1 e MMP2, agendo insieme a EREG e COX-2, sono necessarie sia per l'extravasazione delle cellule tumorali nel tessuto polmonare sia per l'angiogenesi in modelli murini di tumore mammario. L'elevata espressione di MMP14 nelle pazienti con cancro al seno è correlata all'invasione dei vasi sanguigni e ad alti tassi di metastasi a distanza. Anche il microambiente tumorale contribuisce: MMP9 derivata dai neutrofili riattiva le cellule tumorali dormienti rimodellando la laminina, e le cellule CD11b+ nelle nicchie pre-metastatiche rilasciano MMP2 per degradare il collagene e facilitare l'invasione da parte delle cellule derivate dal midollo osseo.

Poiché i trial clinici con inibitori delle MMP ad ampio spettro sono falliti a causa di tossicità muscolo-scheletrica e mancanza di selettività, la review propone di prendere di mira i regolatori epigenetici che guidano l'espressione delle MMP specifica del cancro. L'upregolazione delle MMP di origine epigenetica è spesso confinata alle cellule maligne, rendendo i bersagli epigenetici a monte — come gli inibitori di EZH2, gli inibitori degli HDAC e gli inibitori dei DNMT — potenzialmente più selettivi. Tuttavia, la review avverte che molti di questi regolatori epigenetici controllano anche funzioni fisiologiche critiche delle MMP: ad esempio, l'inibizione di EZH2 potrebbe paradossalmente peggiorare la rigidità vascolare aumentando MMP2, sottolineando la necessità di una valutazione attenta e contesto-specifica prima della traduzione clinica.