La terapia del cancro HER2 viene ripensata con il sistema immunitario al centro

I tumori HER2-positivi — inclusi sottotipi di cancro alla mammella, gastrico e colorettale — sono stati storicamente trattati bloccando l'attività di segnalazione della crescita della proteina HER2. Farmaci come trastuzumab e trastuzumab deruxtecan hanno migliorato la sopravvivenza, tuttavia molti pazienti sviluppano alla fine resistenza o non ottengono risposte durature. Una nuova review di esperti pubblicata su Cancer Cell sostiene che il settore abbia sottovalutato una dimensione critica della biologia di HER2: la sua profonda rimodellazione del microambiente immunitario tumorale.

La review sintetizza le evidenze attuali che dimostrano come HER2 agisca come un soppressore attivo dell'immunità antitumorale. In particolare, la segnalazione di HER2 sopprime la presentazione degli antigeni — il processo mediante il quale le cellule tumorali espongono marcatori che consentono alle cellule immunitarie di riconoscerle e attaccarle. Inoltre, sovraregola le proteine dei checkpoint immunitari, frenando di fatto l'attività dei linfociti T. HER2 favorisce anche l'immunosoppressione mediata dalle citochine, inondando il microambiente tumorale di segnali che inibiscono la funzione immunitaria.

Questi effetti immunomodulatori sembrano essere distinti dal ruolo canonico di HER2 come driver della crescita tumorale, il che significa che anche quando la segnalazione oncogenica viene soppressa dalla terapia mirata, i meccanismi di evasione immunitaria possono persistere. Ciò crea un ambiente in cui le cellule tumorali residue o resistenti possono sopravvivere ed espandersi senza essere contrastate dal sistema immunitario.

Gli autori sostengono che le strategie di nuova generazione che mirano a HER2 debbano essere progettate tenendo conto di queste caratteristiche immunologiche. Ciò potrebbe includere combinazioni di agenti diretti contro HER2 con inibitori dei checkpoint, coniugati anticorpo-farmaco ingegnerizzati per attivare le risposte immunitarie, o anticorpi bispecifici in grado di coinvolgere simultaneamente HER2 e le cellule effettrici immunitarie.

Le implicazioni cliniche sono significative: comprendere il ruolo immunosoppressivo di HER2 potrebbe guidare la progettazione di trial più intelligenti e regimi di combinazione più efficaci. Tra i limiti da considerare vi sono la dipendenza della review dalla letteratura esistente piuttosto che da nuovi dati primari, nonché gli estesi conflitti di interesse degli autori con le principali aziende farmaceutiche, elementi che andrebbero tenuti presenti nell'interpretare l'impostazione delle strategie terapeutiche.