L'ormone cardiaco FGF21 contrasta l'ipertrofia cardiaca eliminando i mitocondri danneggiati

L'ipertrofia cardiaca—l'ingrandimento patologico del cuore—è un importante precursore dello scompenso cardiaco, responsabile di una sostanziale morbilità e mortalità cardiovascolare. Sebbene i livelli di FGF21 siano noti per aumentare nei pazienti con ipertrofia cardiaca, questo incremento endogeno non riesce apparentemente ad arrestare la progressione verso uno scompenso cardiaco conclamato. Questo studio si propone di spiegare perché FGF21 possa essere cardioprotettivo ma insufficiente, e di delineare il percorso mitocondriale coinvolto.

Utilizzando la costrizione aortica trasversa (TAC) nei topi come modello in vivo di sovraccarico pressorio, e cardiomiociti neonatali di ratto (NRCMs) trattati con fenilefrina (PE) come modello in vitro, i ricercatori hanno confrontato gli esiti in animali di tipo selvatico, knockout per Fgf21 (Fgf21−/−) e knockout per Pink1 (Pink1−/−). La funzione cardiaca è stata valutata mediante ecocardiografia; la salute mitocondriale è stata esaminata tramite microscopia elettronica a trasmissione, dosaggi di ATP, colorazione TMRM, misurazione delle ROS ed espressione delle proteine OXPHOS. La mitofagia è stata monitorata attraverso LC3, PINK1, Parkin, p62 e studi di co-localizzazione con imaging MitoTracker e LysoTracker.

I topi Fgf21−/− sottoposti a TAC hanno mostrato un significativo peggioramento della funzione cardiaca (riduzione della frazione di eiezione e dell'accorciamento frazionale), maggiore ingrandimento dei cardiomiociti, più pronunciata fibrosi miocardica, minore produzione di ATP, elevati livelli di ROS e mitofagia gravemente compromessa rispetto ai topi TAC di tipo selvatico. In vitro, il silenziamento genico di FGF21 tramite siRNA ha amplificato l'ipertrofia indotta dalla PE e la disfunzione della mitofagia. Al contrario, il trattamento con proteina FGF21 esogena (efruxifermin) nei modelli TAC e PE ha potenziato i marcatori di mitofagia e migliorato la qualità mitocondriale—tuttavia questi benefici sono stati completamente annullati in seguito al knockout di PINK1, stabilendo PINK1 come il mediatore critico a valle. Esperimenti di recupero farmacologico con rapamicina (un inibitore di mTOR che stimola l'autofagia) o PMI (un induttore della mitofagia mediata da p62) nei topi Fgf21−/− sottoposti a TAC hanno ripristinato il flusso della mitofagia, migliorato la funzione cardiaca e ridotto il rimodellamento ipertrofico, confermando che il solo potenziamento della mitofagia è sufficiente a compensare la carenza di FGF21.

Un risultato secondario fondamentale riguarda FGFR1, il recettore primario di FGF21 nel cuore. Lo studio ha rilevato che, mentre l'espressione di FGF21 aumenta durante l'ipertrofia e lo scompenso cardiaco, l'espressione di FGFR1 si muove in direzione opposta—diminuendo con la progressione della malattia. Il silenziamento di FGFR1 (ma non di FGFR3) negli NRCMs ha abolito il potenziamento della mitofagia indotto da FGF21. Questa mancata corrispondenza tra recettore e ligando fornisce una spiegazione meccanicistica del motivo per cui FGF21, endogenamente elevato, non riesce a proteggere il cuore scompensato: il suo recettore viene progressivamente perso.

Questi risultati individuano nell'asse FGF21→FGFR1→PINK1→mitofagia un bersaglio terapeutico perseguibile. Strategie che prevedano la somministrazione precoce di FGF21 esogeno durante l'ipertrofia (prima della perdita di FGFR1), il ripristino dell'espressione di FGFR1, o il potenziamento farmacologico diretto della mitofagia mediata da PINK1, potrebbero offrire approcci innovativi per prevenire la transizione dall'ipertrofia allo scompenso cardiaco.