La proteina FGF21 protegge i neuroni dopaminergici nel Parkinson attraverso la via FGFR1-Sirt1

Il morbo di Parkinson (PD) rimane privo di trattamenti in grado di modificare il decorso della malattia. Le attuali terapie dopaminergiche gestiscono i sintomi motori, ma non riescono ad arrestare la progressione né ad affrontare le manifestazioni non motorie come depressione e ansia. Questo studio esamina il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21), un ormone metabolico con ruoli emergenti nel sistema nervoso centrale, come potenziale agente terapeutico multi-bersaglio attraverso l'asse di segnalazione FGFR1-Sirt1.

I ricercatori hanno utilizzato topi maschi C57BL/6J sottoposti a iniezione di MPTP (25 mg/kg/giorno per 14 giorni) come modello di PD, seguita dalla somministrazione endovenosa caudale di AAV ricombinante codificante per FGF21. In parallelo, microglia BV2 stimolate con LPS hanno ricevuto plasmidi per la sovraespressione o il silenziamento di FGF21. Le misure degli esiti hanno compreso test comportamentali (andatura, rotarod, campo aperto, sospensione per la coda, nuoto forzato, labirinto a croce rialzato), immunofluorescenza, Western blot, qPCR, colorante Evans blue per l'integrità della barriera emato-encefalica (BBB), microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e docking molecolare con co-immunoprecipitazione (co-IP).

La sovraespressione di FGF21 ha migliorato significativamente la lunghezza del passo e le prestazioni al rotarod (esiti motori) e ha ridotto l'immobilità nei test di depressione/ansia (esiti non motori). L'integrità della BBB è stata ripristinata, con upregolazione delle proteine delle giunzioni strette claudina, ZO-1 e occludina e ridotta attivazione degli astrociti (GFAP). A livello mitocondriale, FGF21 ha promosso le proteine di fusione OPA1 e Mfn1 sopprimendo al contempo i mediatori della fissione Drp1 e Fis1; la TEM ha confermato il miglioramento della ultrastruttura mitocondriale e del potenziale di membrana. Attraverso l'attivazione di AMPK/mTOR, FGF21 ha potenziato la mitofagia mediata da PINK1/Parkin e bloccato l'apoptosi Casp3/Bax-dipendente. Nella microglia, FGF21 ha soppresso la segnalazione dell'inflammasoma NF-κB/NLRP3 e ha guidato la polarizzazione dal fenotipo M1 (CD86, IL-1β, TNF-α) verso il fenotipo M2 (CD206, IL-10). Il docking molecolare e la co-IP hanno confermato che il legame di FGF21 a FGFR1 promuove un'interazione proteica diretta FGFR1-Sirt1, che rappresenta il nodo meccanicistico centrale di questi effetti convergenti.

I risultati sono rilevanti perché delineano un programma neuroprotettivo multi-percorso coerente a valle di un singolo fattore endogeno. FGF21 interviene simultaneamente sulla disfunzione mitocondriale, sulla neuroinfiammazione, sullo squilibrio autofagico, sull'apoptosi e sull'alterazione della BBB — tutte patologie centrali del PD. Considerato che i livelli sierici di FGF21 sono clinicamente riportati come ridotti nei pazienti affetti da PD, il ripristino della segnalazione di FGF21 rappresenta una strategia terapeutica biologicamente razionale. La somministrazione mediata da AAV dimostra inoltre la fattibilità di approcci di terapia genica diretti al sistema nervoso centrale.

Si applicano tuttavia importanti avvertenze. Lo studio si è basato su modelli murini acuti con MPTP, che non replicano pienamente la patologia progressiva dell'alfa-sinucleina tipica del PD umano. Tutto il lavoro in vitro ha utilizzato la linea microgliale immortalizzata BV2 anziché microglia primarie. La sicurezza a lungo termine, il dosaggio ottimale e la questione se FGF21 di origine epatica attraversi la BBB in misura sufficiente nell'uomo rimangono interrogativi aperti che richiedono ulteriori indagini prima della traduzione clinica.