I farmaci GLP-1 riducono il grasso ma anche la massa muscolare — Nuove strategie per proteggere la massa magra

Una rivoluzione nella farmacoterapia dell'obesità è arrivata con l'approvazione FDA di semaglutide (2021) e tirzepatide (2023), che hanno prodotto perdite di peso medie del 14,9% e del 20,9% rispettivamente — risultati di gran lunga superiori a qualsiasi farmaco precedente. Il duplice agonismo recettoriale GLP-1/GIP di tirzepatide consente a una quota più elevata di pazienti di raggiungere soglie di perdita di peso del 20% (57% contro il 32% di semaglutide). Questi farmaci esercitano inoltre potenti effetti di modifica della malattia: riduzione del rischio cardiovascolare, miglioramenti nello scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata, rallentamento della progressione della malattia renale cronica e benefici sull'apnea ostruttiva del sonno.

Poiché l'obesità è una condizione cronica, questi farmaci devono essere assunti a tempo indeterminato. Gli studi sulla sospensione (STEP 1 Extension, STEP 4, SURMOUNT 4) confermano che l'interruzione del trattamento comporta un recupero ponderale sostanziale e la perdita dei benefici cardiometabolici. Questa necessità di un utilizzo per tutta la vita implica che i farmaci saranno sempre più prescritti agli adulti oltre i 60 anni — una popolazione già soggetta a una progressiva perdita di massa muscolare e ossea anche in condizioni di peso stabile.

I dati sulla composizione corporea destano preoccupazione. I sottostudi DEXA di STEP 1 e SURMOUNT 1 mostrano che circa il 45% del peso perso con semaglutide corrisponde a massa magra, rispetto a circa il 26% per tirzepatide. Il parametro di riferimento noto come "Quarter FFM Rule" suggerisce che non più del 25% del peso perso debba essere massa priva di grasso, il che significa che semaglutide supera chiaramente questa soglia. I dati dello studio Look AHEAD — che ha seguito oltre 5.000 adulti con diabete di tipo 2 (età media al basale 59 anni) per un decennio — illustrano il rischio a lungo termine: il gruppo sottoposto a un intervento intensivo sullo stile di vita ha mostrato un rischio statisticamente significativo di fratture da fragilità aumentato del 39% (HR=1,39, IC 95% 1,02–1,89) rispetto ai controlli, nonostante differenze di peso complessivo modeste. Aspetto cruciale, il recupero del peso in quel gruppo ha ripristinato la massa grassa ma non quella magra.

Diverse strategie sono in fase di studio per ridurre la perdita di massa magra. Le molecole di nuova generazione basate su NuSH che incorporano l'agonismo del recettore del glucagone (survodutide, retatrutide) o l'attività del recettore dell'amilina potrebbero modificare favorevolmente la composizione corporea, poiché il glucagone promuove la lipolisi e l'amilina è stata associata a una migliore preservazione della massa magra. I dati preliminari suggeriscono che queste combinazioni potrebbero modificare il rapporto tra perdita di grasso e perdita di massa magra. Ancora più mirata è la classe emergente degli inibitori della via miostatina-activina (MAPi). Bimagrumab, un anticorpo anti-ActRII, ha mostrato risultati notevoli in studi di piccole dimensioni: in uno studio condotto su adulti con diabete di tipo 2 e obesità, bimagrumab ha ridotto la massa grassa di circa il 20% aumentando al contempo la massa magra di circa il 3,6% nell'arco di 48 settimane. Uno studio in combinazione che abbina bimagrumab a semaglutide è in corso e rappresenta l'approccio più diretto per massimizzare simultaneamente la perdita di grasso proteggendo al contempo la massa muscolare.

I modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARMs) vengono anch'essi citati come strumento teorico, ma le evidenze in questo contesto restano scarse e gli ostacoli normativi significativi. La revisione conclude che affinché il pieno potenziale di modifica della malattia di questi farmaci si realizzi — soprattutto nei pazienti più anziani — è essenziale dimostrare la sicurezza degli esiti a lungo termine sulla composizione corporea, e le strategie per la preservazione della massa magra devono essere co-sviluppate parallelamente alla farmacoterapia per la perdita di peso.