I farmaci GLP-1 associati a un rischio inferiore del 55% di disturbo da uso di alcol dopo la chirurgia bariatrica

La chirurgia bariatrica è tra i trattamenti più efficaci per l'obesità, ma comporta un rischio meno noto: tassi più elevati di disturbo da uso di alcol (AUD), talvolta definito "trasferimento di dipendenza". L'intervento accelera l'assorbimento dell'alcol e ne aumenta i picchi ematici, mentre l'alterata segnalazione degli ormoni intestinali potrebbe modificare i circuiti della ricompensa. Il rischio sembra aumentare circa due anni dopo l'operazione, che è spesso il momento in cui ai pazienti con recupero del peso vengono proposti farmaci antiobesità aggiuntivi.

Questo studio di coorte retrospettivo ha utilizzato TriNetX, una rete federata di oltre 70 organizzazioni sanitarie statunitensi. Ha identificato 15.382 adulti sottoposti a bypass gastrico Roux-en-Y o a gastrectomia a manica (sleeve) che hanno poi iniziato un farmaco antiobesità tra il 2020 e il 2024. Di questi, 11.194 hanno ricevuto terapie a base di incretine (IBT; semaglutide nell'83,7%, più liraglutide o tirzepatide) e 4.188 hanno ricevuto farmaci non IBT, per lo più fentermina (91,4%). I pazienti con AUD preesistente sono stati esclusi.

I gruppi differivano al basale. I pazienti IBT erano più anziani (51,4 vs 45,1 anni) e molto più spesso avevano diabete di tipo 2 (55,1% vs 26,1%) e ipertensione (73,0% vs 52,2%). L'appaiamento per propensity score uno a uno ha prodotto 3.990 pazienti per gruppo, circa l'85% donne, con un'età media intorno ai 46 anni e un buon bilanciamento delle covariate. È rimasta una piccola differenza residua di BMI (38,8 vs 37,7). Il tempo mediano dall'intervento all'inizio del farmaco è stato di circa 3,5 anni, e il follow-up mediano di 2,0 anni.

Nuove diagnosi di AUD si sono verificate in 16 pazienti IBT e 35 pazienti non IBT, ovvero 2,4 vs 5,2 per 1.000 anni-persona. Ciò corrisponde a un hazard inferiore del 55% (HR 0,45; IC 95% 0,25-0,81; P=0,006). Un farmaco per l'AUD (naltrexone a 50 mg o più, acamprosato o disulfiram) è stato iniziato da 103 vs 171 pazienti, ovvero 15,2 vs 25,6 per 1.000 anni-persona (HR 0,59; IC 95% 0,46-0,75; P<0,001).

Il segnale è rimasto presente in tutte le analisi di sensibilità. Limitando l'analisi agli inizi del farmaco entro 5 anni dall'intervento, l'HR per l'AUD è stato 0,43. Un'analisi landmark a 6 mesi ha dato 0,36. Il follow-up a tre anni ha dato 0,44 per l'AUD e 0,71 per l'inizio di un farmaco. Il confronto con la sola fentermina ha dato 0,46 e 0,66, e la richiesta di tre o più prescrizioni ha dato 0,38 e 0,65. Gli autori citano dati preclinici e umani preliminari. I recettori del GLP-1 nell'area tegmentale ventrale e nel nucleo accumbens sembrano attenuare la ricompensa dopaminergica legata all'alcol. Piccoli studi con exenatide, dulaglutide e semaglutide hanno mostrato una riduzione del consumo di alcol.

Gli autori suggeriscono che i clinici valutino di dare priorità alle IBT rispetto ai farmaci più datati nei pazienti post-chirurgici con recupero del peso o fattori di rischio per l'AUD. Valgono importanti cautele. Il disegno è osservazionale, quindi non si può escludere il confondimento da indicazione. Gli eventi di AUD sono stati pochi in termini assoluti, il che rende le stime imprecise. Gli esiti si basano su codici di diagnosi e di prescrizione, senza dati sul consumo effettivo di alcol. Sono ancora necessari studi prospettici e dati sugli esiti epatici.