L'infiammazione gliale si accende prima ancora che i sintomi dell'Alzheimer si manifestino

La neuroinfiammazione è stata a lungo considerata una conseguenza a valle della patologia dell'Alzheimer (AD), ma le evidenze crescenti suggeriscono che possa invece essere un partecipante precoce — o addirittura un motore — della cascata amiloide-tau. Questo studio dell'Ospedale Universitario Marqués de Valdecilla in Spagna esamina sistematicamente il comportamento dei biomarcatori microgliali e astrocitari in individui cognitivamente normali che mostrano già segni di AD preclinico.

I ricercatori hanno arruolato 211 adulti cognitivamente non compromessi (CU) e misurato un pannello completo di biomarcatori fluidi nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF). I marcatori includevano il GFAP plasmatico (proteina strutturale degli astrociti), lo sTREM2 nel CSF (attivazione microgliale), lo YKL-40 nel CSF (chitinasi-3-simile alla proteina 1, reattività astrocitaria), la S100β nel CSF (proteina astrocitaria legante il calcio), insieme ai consolidati marcatori dell'AD: Aβ42/40 nel CSF, tau fosforilata-181 (p-tau181), tau totale (t-tau), neurogranina e neurofilamento leggero (NfL). La modellazione a equazioni strutturali (SEM) è stata utilizzata per valutare simultaneamente le relazioni direzionali e bidirezionali tra tutte le variabili, offrendo un quadro più articolato rispetto alla regressione standard.

I risultati principali hanno rivelato che sia il GFAP plasmatico che lo sTREM2 nel CSF erano significativamente elevati nell'AD preclinico rispetto agli individui CU amiloide-negativi. Il GFAP plasmatico ha mostrato una relazione bidirezionale inversa con Aβ42/40 nel CSF, il che significa che valori più elevati di GFAP correlavano con rapporti amiloidi più bassi — una firma della patologia amiloide — e viceversa, suggerendo che la reattività astrocitaria e l'accumulo di amiloide possano rinforzarsi reciprocamente in questa fase precoce. Lo sTREM2 nel CSF ha influenzato direttamente la p-tau181 e la neurogranina nel CSF, collegando l'attivazione microgliale alla patologia sinaptica e tau a valle. Lo YKL-40 ha agito da mediatore tra la p-tau181 e la t-tau, suggerendo che gli astrociti reattivi amplificano la neurodegenerazione guidata dalla tau. La S100β ha mostrato una relazione reciproca con lo sTREM2 ed è stata direttamente correlata a livelli più elevati di NfL, legando la segnalazione calcica astrocitaria al danno assonale.

Questi risultati sono significativi perché collocano la neuroinfiammazione non come un epifenomeno, bensì come una forza attiva e misurabile che plasma le fasi più precoci del continuum dell'Alzheimer. Il GFAP plasmatico in particolare si distingue come marcatore ematico che cattura la reattività astrocitaria strettamente correlata al carico amiloide — aspetto rilevante per lo screening non invasivo. La connessione sTREM2–tau rafforza l'idea che la sovraattivazione microgliale possa accelerare la formazione di grovigli neurofibrillari prima che insorgano sintomi cognitivi.

Le limitazioni includono il disegno trasversale dello studio, che limita l'inferenza causale nonostante l'approccio di modellazione direzionale. La coorte è relativamente omogenea (monocentrica, spagnola) e sono necessari follow-up longitudinali per confermare se questi segnali infiammatori predicano il futuro declino cognitivo o la conversione all'AD sintomatico.