I marcatori immunitari cerebrali predicono l'accumulo di tau anni prima che l'Alzheimer si manifesti

La ricerca sull'Alzheimer si è a lungo concentrata sulle placche amiloidi e sui grovigli di tau come principali caratteristiche patologiche definitive. Tuttavia, la neuroinfiammazione — guidata dalle cellule immunitarie del cervello, microglia e astrociti — è oggi riconosciuta come un attore centrale nella progressione della malattia. Due biomarcatori di reattività gliale, sTREM2 (rilasciato dalla microglia) e YKL-40 (rilasciato dagli astrociti), sono misurabili nel liquido cerebrospinale e nel sangue, rendendoli candidati promettenti per monitorare l'attività neuroinfiammatoria nei pazienti in vita.

Questa revisione sistematica e meta-analisi ha sintetizzato i risultati di 42 studi su sTREM2 e 44 studi su YKL-40, esaminando come ciascun marcatore si correli con i biomarcatori principali dell'Alzheimer — amiloide, tau e neurodegenerazione — sia in modo trasversale che nel tempo.

I risultati sono stati notevoli. Sia sTREM2 che YKL-40 hanno mostrato solide correlazioni positive con la tau fosforilata (pTau181), la tau totale e la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), un marcatore di danno neuronale, con coefficienti di correlazione aggregati compresi tra 0,31 e 0,55. Queste associazioni si sono mantenute anche dopo l'aggiustamento per le covariate. Al contrario, le associazioni con la patologia amiloide — misurata tramite Aβ42/40 nel liquido cerebrospinale o PET amiloide — erano deboli e non significative nelle analisi aggiustate.

Dalla meta-regressione è emerso un risultato particolarmente importante: il legame gliale-tau era più forte negli individui cognitivamente integri e si indeboliva progressivamente attraverso il MCI e la malattia di Alzheimer clinica, indipendentemente dall'età. Questo schema potrebbe riflettere una forma di esaurimento gliale — con l'aumentare del carico di malattia, le cellule immunitarie perdono la propria reattività, accelerando potenzialmente la neurodegenerazione.

I dati longitudinali erano scarsi ma suggestivi: livelli elevati di marcatori gliali predicevano un aumento dei livelli di tau solubile, associandosi paradossalmente a una più lenta accumulo di aggregati insolubili di amiloide e tau rilevati dalla PET.

Le limitazioni includono la dipendenza da dati limitati ai soli abstract, la predominanza di disegni trasversali e la scarsità di studi longitudinali. Ciononostante, questi risultati collocano i marcatori neuroinfiammatori come biomarcatori significativi nelle fasi precoci e mettono in evidenza l'esaurimento gliale come potenziale bersaglio terapeutico.