Studio genetico collega la metformina al rischio di malattia renale, ma le prove sono deboli

La metformina è il farmaco più prescritto per il diabete di tipo 2, ma il suo uso nella malattia renale cronica (CKD) è dibattuto. Le preoccupazioni riguardano l'accumulo del farmaco e l'acidosi lattica quando la funzione renale si riduce. Le linee guida ora consentono l'uso con dose aggiustata fino a un eGFR di circa 30, quindi un approccio genetico a questa domanda appare interessante. Se sia in grado di rispondere, però, è un altro discorso.

Il gruppo ha condotto un'analisi di randomizzazione mendeliana (MR) a due campioni. L'esposizione era il GWAS di UK Biobank 'ukb-a-159' (trattamento con metformina, 8.392 casi e 328.767 controlli). L'esito era un GWAS di FinnGen sulla CKD (3.902 casi). Come strumenti sono stati selezionati 24 SNP indipendenti (p<5×10⁻⁸, r²<0,001) e sono stati applicati i metodi IVW, MR-Egger, mediana ponderata, moda semplice e moda ponderata. Hanno inoltre condotto un'analisi di MR basata su dati riassuntivi (SMR), che combinava cis-eQTL ematici di eQTLGen (31.684 persone) con i dati FinnGen R10 sulla CKD (10.039 casi, 396.706 controlli). I geni significativi sono stati incrociati con i bersagli della metformina provenienti da DrugBank, DGIdb, SwissTargetPrediction, TargetNet e dalla letteratura.

La stima IVW era OR 144,7 (IC 95% 6,5–3216; p=0,002). MR-Egger, mediana ponderata, moda semplice e moda ponderata hanno fornito stime puntuali altrettanto elevate, ma tutte non significative, con intervalli estremamente ampi. I test di eterogeneità (Q di Cochran p=0,51), di pleiotropia (intercetta di Egger p=0,93; MR-PRESSO globale p=0,54) e l'analisi leave-one-out non hanno mostrato problemi evidenti. L'SMR ha segnalato otto geni correlati alla metformina: MGLL, ANPEP, STK11, ACACB, PRKAB1, SIRT1, KCNJ11 e RPS6KB1. La discussione ne evidenzia quattro (ANPEP, STK11, ACACB, RPS6KB) come geni di rischio per la CKD, ipotizzando il coinvolgimento di infiammazione, segnalazione AMPK, metabolismo lipidico, stress ossidativo e attività di mTOR/S6K1.

Gli autori concludono che la metformina potrebbe aumentare il rischio di CKD e invitano alla cautela, soprattutto nelle persone con compromissione renale. Passano inoltre in rassegna le indicazioni standard: riduzione della dose con eGFR 30–45, sospensione sotto 30, monitoraggio regolare dell'eGFR e il basso tasso di acidosi lattica (~0,03 per 1.000 anni-paziente).

Queste conclusioni non sono ben supportate. L'esposizione è l'uso di metformina riferito dai partecipanti, quindi gli strumenti probabilmente colgono la predisposizione genetica al diabete di tipo 2 e ai tratti metabolici correlati, che causano di per sé la CKD. Si tratta di confondimento da indicazione, che viola l'assunto di esclusione della restrizione della MR. L'«effetto» non è l'effetto farmacologico della metformina. Un OR vicino a 145 è biologicamente implausibile e l'intervallo di confidenza si estende su tre ordini di grandezza. Solo l'IVW ha raggiunto la significatività. Anche i risultati dell'SMR appaiono internamente incoerenti: tre dei quattro geni evidenziati hanno beta SMR negativi (maggiore espressione associata a minor rischio di CKD), eppure l'articolo li presenta come geni di rischio con OR superiori a 1. Geni come STK11 e PRKAB1 sono componenti della via di AMPK, dove ci si aspetta che la metformina sia protettiva. Questo studio non dovrebbe modificare la prescrizione, e le evidenze esistenti da trial e studi osservazionali su metformina ed esiti renali restano più informative.