Il Metformin Non Mostra Effetti Significativi sul Rischio di Degenerazione Maculare Legata all'Età

La degenerazione maculare legata all'età è una delle principali cause di perdita della vista negli adulti anziani, e l'identificazione di fattori di rischio modificabili o di agenti farmacologici protettivi rimane una priorità assoluta. La metformina, il farmaco antidiabetico orale più prescritto al mondo, ha dimostrato proprietà antinfiammatorie e anti-invecchiamento ed è stata associata a un ridotto rischio di alcuni tumori, malattie cardiovascolari e condizioni retiniche come la retinopatia diabetica e la neovascolarizzazione coroideale. Precedenti studi osservazionali di dimensioni più ridotte suggerivano che la metformina potesse proteggere anche contro la AMD, inducendo questa indagine su larga scala.

Questo studio di coorte ha sfruttato TriNetX, una piattaforma EHR federata che aggrega dati de-identificati provenienti da 70 istituzioni sanitarie statunitensi, con cartelle cliniche dal gennaio 2013 al giugno 2025. Sono state costruite due coorti distinte: la Coorte 1 includeva adulti di età pari o superiore a 65 anni senza AMD al basale — 297.008 esposti alla metformina e 1.269.644 non esposti — per valutare lo sviluppo incidente di AMD. La Coorte 2 includeva adulti con AMD non essudativa precoce o intermedia — 12.843 esposti e 77.279 non esposti — per valutare la progressione verso l'atrofia geografica o la AMD neovascolare. Ai partecipanti era richiesto di soddisfare i criteri di inclusione almeno 6 mesi prima dell'esito di interesse, e coloro che presentavano esiti precedenti erano esclusi. L'abbinamento tramite propensity score ha bilanciato i gruppi per età, sesso, razza, ipertensione, diabete e altre comorbilità sistemiche.

Dopo l'abbinamento, i partecipanti a cui era stata prescritta la metformina hanno mostrato un rapporto di rischio di 0,90 (IC 95%, 0,86–0,94) per lo sviluppo di qualsiasi forma di AMD rispetto ai partecipanti non esposti. Tuttavia, dato che la soglia pre-specificata dagli autori prevedeva che gli IC compresi tra 0,90 e 1,10 fossero considerati non significativi, questo risultato è stato interpretato come privo di rilevanza clinica. A 5 anni, il RR era 0,94 (IC 95%, 0,90–0,99) e a 10 anni 0,91 (IC 95%, 0,87–0,94) — entrambi all'interno o al limite della non significatività. Per quanto riguarda la progressione della AMD, il RR per l'atrofia geografica era 0,87 (IC 95%, 0,76–1,01) e per la AMD neovascolare era 1,03 (IC 95%, 0,91–1,17), senza che nessuno dei due raggiungesse la significatività statistica.

Questi risultati contrastano con alcuni studi precedenti che riportavano associazioni protettive, sebbene quegli studi fossero spesso di dimensioni più ridotte, privi di un rigoroso controllo dei fattori confondenti, o condotti esclusivamente su popolazioni diabetiche. Gli autori riconoscono che il dosaggio, la durata e l'esposizione cumulativa alla metformina non sono stati valutati — variabili che potrebbero rivelare una relazione dose-risposta non rilevata in questa analisi. Inoltre, il disegno basato su EHR presenta limiti intrinseci, tra cui la variabilità nella codifica, il bias di rilevamento (gli utilizzatori di metformina potrebbero ricevere un monitoraggio medico più frequente, inclusi gli esami oculistici), e l'impossibilità di verificare l'aderenza alla terapia.

Per i clinici e i professionisti orientati alla longevità, questo studio offre un'importante rassicurazione: prescrivere la metformina per le sue indicazioni approvate non sembra danneggiare la salute retinica. Al tempo stesso, ridimensiona l'entusiasmo verso l'impiego della metformina come terapia preventiva per la AMD. Sono necessari trial clinici prospettici che esaminino specifici regimi di dosaggio e periodi di follow-up più lunghi prima che possano essere formulate raccomandazioni specifiche per la AMD.