Un batterio intestinale di rana elimina i tumori del colon nei topi con una sola iniezione
Un batterio proveniente dall'intestino di una raganella giapponese ha eliminato tutti i tumori del colon nei topi dopo una sola dose per via endovenosa, superando nel modello sia l'anti-PD-L1 che la doxorubicina.
Riepilogo
Alcuni ricercatori giapponesi hanno raccolto batteri dall'intestino di due anfibi (una raganella e un tritone dal ventre di fuoco) e di una lucertola. Hanno valutato la sicurezza di 45 ceppi e ne hanno testati nove contro il tumore del colon nei topi. Un ceppo derivato dalla rana, Ewingella americana, ha eliminato i tumori in tutti i topi trattati dopo una sola iniezione endovenosa. Ha ottenuto risultati migliori di un anticorpo anti-PD-L1 e della doxorubicina liposomiale, somministrati quattro volte ciascuno. I topi guariti grazie al batterio hanno respinto una seconda sfida tumorale, il che suggerisce una memoria immunitaria duratura. Il batterio sembra agire in due modi: uccide direttamente le cellule tumorali e mobilita il sistema immunitario dell'ospite. La perdita di peso è stata solo temporanea. Lo studio è stato condotto solo sui topi, ma suggerisce che il microbiota intestinale degli animali potrebbe nascondere terapie antitumorali ancora inesplorate.
Riepilogo Dettagliato
La terapia antitumorale basata sui batteri è interessante perché alcuni microbi si dirigono selettivamente verso i tumori, ma la maggior parte dei candidati è costituita da ceppi geneticamente modificati, con rischi per la sicurezza, comprese mutazioni che potrebbero annullare i meccanismi di protezione integrati. Questo studio si chiede se batteri intestinali naturali e non modificati, provenienti da ospiti insoliti, possano offrire una potente attività antitumorale senza bisogno di ingegnerizzazione. Si basa inoltre sul precedente lavoro degli autori sui batteri residenti nei tumori.
Il gruppo di ricerca ha isolato 45 ceppi batterici dall'intestino della raganella giapponese (Dryophytes japonicus), del tritone giapponese dal ventre di fuoco (Cynops pyrrhogaster) e della lucertola giapponese dell'erba (Takydromus tachydromoides). Ciascun ceppo è stato somministrato per via endovenosa a topi BALB/c (200 µL a 5 × 10⁹ CFU/mL) come screening di tollerabilità. Nove ceppi accettabili, confermati dal sequenziamento dell'rRNA 16S, sono passati ai test di efficacia in topi immunocompetenti con tumori Colon-26 di circa 200 mm³, ciascuno trattato con una singola iniezione nella vena caudale e seguito per 40 giorni (n = 3 per gruppo).
Dei nove ceppi, uno (Priestia aryabhattai) non ha avuto alcun effetto, cinque hanno rallentato significativamente la crescita tumorale e tre (E. americana, Citrobacter portucalensis ed Enterobacter ludwigii) hanno prodotto una regressione attiva. Tutti e tre i ceppi che hanno indotto regressione erano anaerobi facoltativi, in linea con una colonizzazione preferenziale dei tumori ipossici. La regressione con C. portucalensis ed E. ludwigii è comparsa entro il giorno 3, ma i tumori sono ricomparsi dopo il giorno 8, mentre la soppressione precoce di Rhodococcus qingshengii è svanita dopo il giorno 5. Solo E. americana ha dato risultati duraturi, con una sopravvivenza del 100% e un tasso di risposta completa del 100%. Un intervallo di dosi pilota da 2 × 10⁷ a 1 × 10⁹ CFU ha indicato 1 × 10⁹ CFU come la dose migliore.
In un confronto diretto (n = 5 per gruppo), una singola iniezione di E. americana è stata confrontata con l'anticorpo anti-PD-L1 o con la doxorubicina liposomiale, ciascuno somministrato a 2,5 mg/kg quattro volte a giorni alterni. Entrambi i farmaci hanno rallentato la crescita tumorale, ma l'anti-PD-L1 ha prodotto una sola risposta completa e nessuno dei due farmaci ha eradicato i tumori in modo costante. E. americana ha eliminato i tumori in tutti gli animali (p < 0,0001) e ha prolungato la sopravvivenza di almeno 30 giorni rispetto al PBS. Negli esperimenti di nuova inoculazione tumorale, 0 topi guariti su 10 hanno sviluppato nuovi tumori contro 10 su 10 dei controlli naïve, con una memoria immunitaria che è durata oltre 60 giorni.
L'abstract descrive un duplice meccanismo, che combina l'uccisione diretta delle cellule tumorali con l'attivazione di linfociti T, neutrofili e linfociti B. Riporta inoltre una patogenicità minima alle dosi efficaci. Nei dati dell'articolo, i topi trattati hanno mostrato solo una lieve flessione precoce del peso, poi risolta, senza differenze tra i gruppi al giorno 15. E. americana è in genere sensibile agli antibiotici, quindi in linea di principio la tossicità potrebbe essere gestita, anche se può causare infezioni opportunistiche nei neonati e nei pazienti immunocompromessi.
I limiti sono sostanziali. Tutti i dati provengono da un unico modello singenico di cancro del colon nel topo, con gruppi molto piccoli, e la biologia tumorale del modello differisce da quella del cancro umano. I batteri somministrati per via endovenosa comportano un rischio di sepsi, e la tossicità a lungo termine, il dosaggio in animali più grandi e gli effetti in altri tipi di tumore non sono ancora stati testati. La traduzione clinica è ancora molto lontana.
Risultati Principali
- Of 45 gut isolates from frogs, newts and a lizard, 9 passed IV safety screening and were tested against Colon-26 tumors in mice
- Of the 9 strains, 1 had no effect, 5 suppressed tumor growth, and 3 (E. americana, C. portucalensis, E. ludwigii) caused tumor regression
- A single IV dose of E. americana produced a 100% complete response rate and 100% survival (log-rank p<0.0001 vs PBS)
- E. americana outperformed anti-PD-L1 and liposomal doxorubicin (4 doses each, 2.5 mg/kg), which yielded only one complete response in the anti-PD-L1 group (n=5)
- A single E. americana dose extended survival by at least 30 days versus PBS controls
- Rechallenge: 0/10 E. americana-cured mice grew new tumors vs 10/10 naive controls, with immune memory beyond 60 days
- All three regression-inducing strains were facultative anaerobes, and body weight dipped only briefly, with no group differences by day 15
Metodologia
I batteri intestinali sono stati isolati da due specie di anfibi e da un rettile, identificati mediante sequenziamento dell'rRNA 16S e BLAST, e sottoposti a screening per la tollerabilità acuta per via endovenosa (IV) in topi BALB/c. L'efficacia è stata testata in topi BALB/c immunocompetenti portatori di tumori Colon-26 (circa 200 mm³) dopo una singola iniezione IV (200 µL, 5 × 10⁹ CFU/mL), con un follow-up di 40 giorni (screening, n=3 per gruppo) o di 60 giorni (confronto con anti-PD-L1 e doxorubicina liposomiale, n=5 per gruppo). I confronti sono stati effettuati con il t-test di Student a due code e con i test di sopravvivenza log-rank (Mantel–Cox), utilizzando controlli trattati con PBS e il monitoraggio del peso corporeo per valutare la sicurezza.
Limitazioni dello Studio
Gli esperimenti hanno utilizzato un unico modello murino di carcinoma del colon con gruppi di piccole dimensioni (n=3-5), e i risultati potrebbero non essere trasferibili ai tumori umani o ad altri tipi di cancro. I batteri somministrati per via endovenosa comportano rischi di sepsi e infiammazione, ed E. americana è un patogeno opportunista nei neonati e nei pazienti immunocompromessi, quindi la sicurezza a lungo termine non è ancora dimostrata. Nella parte dell'articolo disponibile per questo riassunto non sono stati dichiarati conflitti di interesse.
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