L'inibitore di YAP/TEAD first-in-class VT3989 mostra risposte promettenti nel mesotelioma refrattario
Uno studio di fase 1/2 su VT3989, somministrato per via orale e in grado di bloccare la via Hippo-YAP-TEAD, ha riportato un tasso di risposta del 26% nel mesotelioma, con effetti collaterali gestibili e perlopiù lievi.
Riepilogo
Molti tumori, tra cui il mesotelioma, dipendono da una via di segnalazione della crescita chiamata Hippo-YAP-TEAD, bloccata in posizione "attiva". VT3989 è un farmaco orale first-in-class che blocca la palmitoilazione di TEAD, interrompendo così l'attività genica guidata da YAP. Questo studio di fase 1/2 first-in-human ha arruolato 172 pazienti con tumori solidi refrattari, 135 dei quali con mesotelioma. Gli effetti collaterali sono stati per lo più di grado 1-2 e comprendevano proteinuria, aumento del rapporto albumina/creatinina nelle urine, edema periferico e affaticamento. La proteinuria è risultata reversibile con l'aggiustamento della dose e non ha causato compromissione renale. Tra i 47 pazienti con mesotelioma trattati con dosi clinicamente ottimizzate, il 26% ha risposto. In un sottogruppo di 22 pazienti, in cui sono state applicate anche soglie di proteine urinarie, il tasso di risposta è stato del 32%, il controllo della malattia dell'86% e la sopravvivenza libera da progressione mediana di 10 mesi. Si tratta di risultati intermedi preliminari e non prespecificati, ma offrono la prima prova di concetto clinica che questa via può essere bersaglio di un farmaco.
Riepilogo Dettagliato
Il mesotelioma è un tumore aggressivo con poche opzioni efficaci quando la terapia di prima linea fallisce. In molti mesoteliomi, la perdita del controllo da parte della via Hippo lascia il co-attivatore trascrizionale YAP costitutivamente attivo. YAP si associa ai fattori di trascrizione TEAD per promuovere la crescita tumorale. Nonostante anni di impegno, nessun farmaco diretto contro questa via aveva dimostrato un chiaro beneficio clinico.
Questo studio di fase 1/2 in aperto, il primo condotto sull'uomo, ha testato VT3989, un inibitore orale della palmitoilazione di TEAD che interrompe l'attività trascrizionale di YAP. La fase di aumento della dose (n=85) e le coorti di espansione (n=87) hanno incluso 172 pazienti con tumori solidi refrattari, 135 dei quali affetti da mesotelioma. Lo studio è in corso e i dati di efficacia delle coorti di espansione sono risultati intermedi non prespecificati.
VT3989 ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con tossicità prevalentemente di grado 1-2. Le più comuni sono state l'aumento del rapporto albumina/creatinina urinario, la proteinuria, l'edema periferico e la fatigue. La proteinuria era reversibile con l'aggiustamento della dose e non ha portato a compromissione renale. Tra i 47 pazienti con mesotelioma trattati a dosi clinicamente ottimizzate, il tasso di risposta globale è stato del 26%. In 22 pazienti trattati a dosi ottimizzate con l'applicazione di soglie di UACR, il tasso di risposta è stato del 32%, il controllo della malattia dell'86% e la sopravvivenza libera da progressione mediana di 10 mesi.
I risultati rappresentano la prima prova di concetto clinica preliminare che la via Hippo-YAP-TEAD può essere bersagliata da un farmaco. La FDA ha concesso a VT3989 le designazioni di farmaco orfano e di fast track per il mesotelioma, che potrebbero accelerare ulteriormente lo sviluppo.
Valgono diverse cautele. Lo studio è a braccio singolo, senza gruppo di controllo, le analisi di efficacia sono intermedie e non prespecificate, e il sottogruppo con i risultati migliori è piccolo. La selezione di pazienti e dosi in base alle soglie di UACR potrebbe sovrastimare il beneficio. Diversi autori sono dipendenti dello sponsor o ne detengono quote azionarie. Servono studi randomizzati con follow-up più lungo per confermare la durata del beneficio e la superiorità rispetto allo standard di cura.
Risultati Principali
- The trial enrolled 172 patients with refractory solid tumors, including 135 with mesothelioma, across dose-escalation and expansion cohorts.
- Overall response rate was 26% in 47 mesothelioma patients treated at clinically optimized doses.
- With optimized doses and UACR thresholds, 22 mesothelioma patients had a 32% response rate, 86% disease control and 10-month median PFS.
- Toxicities were mostly grade 1-2: elevated UACR, proteinuria, peripheral edema and fatigue.
- Proteinuria was reversible with dose adjustment and did not cause renal impairment; FDA granted orphan and fast-track designations.
Metodologia
Si tratta di uno studio di fase 1/2 multicentrico, in corso, di prima somministrazione nell'uomo (first-in-human), con escalation della dose (n=85) e coorti di espansione (n=87), su VT3989 per via orale in tumori solidi refrattari, con particolare attenzione al mesotelioma (ClinicalTrials.gov NCT04665206). Gli esiti riportati includono sicurezza, ORR (tasso di risposta obiettiva), tasso di controllo della malattia e PFS (sopravvivenza libera da progressione). I risultati di efficacia delle coorti di espansione derivano da analisi ad interim non prespecificate.
Limitazioni dello Studio
Lo studio è a braccio singolo e privo di controllo, e le analisi di efficacia sono ad interim, non prespecificate e basate su piccoli sottogruppi, in particolare quello di 22 pazienti definito dalla soglia di UACR. Era disponibile solo l'abstract, quindi non è stato possibile valutare in dettaglio la tossicità, la durata della risposta e i risultati relativi ai tumori diversi dal mesotelioma. Il coinvolgimento sostanziale dello sponsor e i legami finanziari degli autori con Vivace Therapeutics potrebbero introdurre distorsioni.
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