Il Finerenone Riduce la Perdita Proteica Renale del 29% ma Non Riduce la Rigidità Arteriosa

I pazienti con diabete di tipo 2 (T2D) e malattia renale cronica (CKD) presentano tassi persistentemente elevati di eventi cardiovascolari e renali anche con le terapie moderne, come gli inibitori SGLT2 e i bloccanti del sistema renina-angiotensina. Il finerenone, un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi (MR), ha ridotto gli eventi cardiorenali nei grandi trial di Fase III FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, tuttavia i meccanismi sottostanti rimangono poco compresi. Poiché la sovraattivazione del MR nelle cellule muscolari lisce vascolari (SMC) promuove infiammazione, fibrosi e rimodellamento arterioso, i ricercatori hanno ipotizzato che il finerenone potesse migliorare la rigidità vascolare — un mediatore chiave della progressione della malattia cardiovascolare e renale.

Il trial FIVE-STAR era uno studio randomizzato prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci paralleli, condotto in 13 centri in Giappone. Un totale di 102 pazienti è stato randomizzato (101 analizzati); l'età mediana era di 73 anni, il 66% erano uomini, l'eGFR basale era di 56,2 mL/min/1,73 m², e la UACR mediana era di 193,8 mg/g Cr. I pazienti eleggibili avevano eGFR compreso tra 25 e <90 mL/min/1,73 m² e UACR tra 30 e <3.500 mg/g Cr. Il finerenone è stato somministrato con dose aggiustata (10 mg o 20 mg al giorno in base all'eGFR) e confrontato con placebo corrispondente nell'arco di 24 settimane. L'endpoint primario era la variazione del CAVI alla settimana 24; l'endpoint secondario chiave era la variazione proporzionale della UACR. La proteomica esplorativa ha utilizzato i pannelli Olink® Target 96 Cardiovascular III e Inflammation (181 proteine totali).

L'endpoint primario non è stato raggiunto: la variazione del CAVI è risultata di −0,023 con finerenone rispetto a +0,011 con placebo (differenza tra gruppi −0,057; IC 95% −0,428 a 0,314; P=0,760). Al contrario, il finerenone ha ridotto significativamente la UACR di circa il 29% rispetto al placebo sia alla settimana 12 (rapporto tra gruppi 0,706; P=0,043) sia alla settimana 24 (0,709; P=0,046). Nel braccio finerenone è stato osservato un calo precoce e sostenuto dell'eGFR — compatibile con una riduzione della pressione intraglomerulare — mentre i biomarcatori urinari di danno tubulare acuto non hanno mostrato elevazioni, indicando un meccanismo emodinamico piuttosto che nefrotossico. Le riduzioni della pressione arteriosa erano modeste e simili tra i gruppi, suggerendo che la riduzione dell'albuminuria non fosse mediata esclusivamente dalla pressione.

L'analisi proteomica ha rivelato variazioni nominali in 11 proteine circolanti con finerenone rispetto al placebo: sei erano sovraregolate e cinque sottoregolate. Sebbene questi risultati non abbiano superato la correzione per confronti multipli rigorosa, indicano potenziali vie infiammatorie e fibrotiche non emodinamiche modulate dall'antagonismo del MR, che potrebbero essere alla base dei benefici cardiorenali del finerenone e meritano ulteriori indagini in studi più ampi.

Nel complesso, FIVE-STAR fornisce evidenze meccanicistiche che la protezione cardiorenale del finerenone nei pazienti con T2D-CKD è mediata principalmente dalla riduzione della pressione intraglomerulare e dall'abbassamento dell'albuminuria, piuttosto che dal miglioramento della rigidità arteriosa sistemica. Questi risultati contribuiscono a perfezionare la comprensione meccanicistica del finerenone e sottolineano la proteomica come uno strumento promettente per identificare nuove vie rilevanti per l'antagonismo del MR.