Gli inibitori di FGFR raggiungono un tasso di risposta del 42% nei rari tumori gastrici con deficit di SDH

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) causati da deficit di SDH rappresentano una popolazione con bisogni medici insoddisfatti. A differenza della maggior parte dei GIST che presentano mutazioni di KIT o PDGFRA e rispondono all'imatinib, i GIST SDH-deficienti non dispongono di una terapia mirata approvata e tendono a colpire pazienti più giovani con opzioni terapeutiche limitate. Identificare un meccanismo farmacologicamente aggredibile in questo sottogruppo è stata un'esigenza clinica di lunga data.

Ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e di centri collaboratori hanno condotto uno studio di fase 2 (NCT04595747) che valuta rogaratinib, un inibitore pan-recettoriale del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), specificamente in pazienti con GIST SDH-deficiente in stadio avanzato. La razionale biologica era convincente: la perdita del complesso SDH determina una ipermetilazione del DNA su scala genomica, che altera gli isolatori legati a CTCF e attiva in modo aberrante i ligandi FGF3 e FGF4, i quali a loro volta promuovono la crescita tumorale attraverso un loop autocrino mediato da FGFR1. Questo rappresenta un meccanismo di attivazione oncogenica epigenetica aggredibile farmacologicamente, distinto da una mutazione somatica classica.

Tra i 24 pazienti arruolati, 10 hanno ottenuto risposte parziali confermate, corrispondenti a un tasso di risposta obiettiva del 41,7%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 31,0 mesi, con un tasso di PFS a 1 anno del 77,4%. Questi risultati superano sostanzialmente i riferimenti storici per questa popolazione. Il profilo di tossicità era coerente con gli effetti di classe degli inibitori di FGFR: l'iperfosfatemia era frequente e ha costituito un marcatore farmacodinamico dell'engagement di FGFR1 sull'bersaglio, insieme a fatica e diarrea di entità gestibile. Biopsie seriate e sequenziamento dell'intero esoma hanno confermato le alterazioni dei geni SDHx e hanno contribuito a caratterizzare i meccanismi di resistenza.

Le implicazioni cliniche sono significative. Questo studio stabilisce rogaratinib come un'opzione potenzialmente in grado di modificare la pratica clinica per i GIST SDH-deficienti e, più in generale, valida una strategia terapeutica fondata sulla disregolazione epigenetica piuttosto che sulla mutazione genetica diretta — un paradigma con rilevanza trasversale a molteplici tipi di tumore.

I limiti includono la piccola dimensione del campione di 24 pazienti, il disegno a braccio singolo di fase 2 privo di un comparatore randomizzato, e il fatto che la sintesi si basi esclusivamente sull'abstract, senza accesso alle tabelle complete dei risultati o ai dati per sottogruppi.