Il Trial del Donanemab Esamina 63.000 Persone per Identificare l'Alzheimer Prima della Comparsa dei Sintomi

La patologia dell'Alzheimer — in particolare l'accumulo di placche di beta-amiloide — inizia più di un decennio prima della comparsa dei sintomi cognitivi. Questa finestra "preclinica" rappresenta un'opportunità potenzialmente critica per una terapia modificante il decorso della malattia, ma dimostrarne l'efficacia in individui cognitivamente integri richiede enormi sforzi di screening e strumenti biomarker sensibili. TRAILBLAZER-ALZ 3 (NCT05026866) è uno studio di Fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per affrontare questa sfida testando il donanemab nella malattia di Alzheimer preclinica.

Lo studio ha sottoposto a screening 63.124 adulti di età compresa tra 55 e 80 anni negli Stati Uniti e in Giappone. Un'innovazione chiave è stato l'uso esclusivo della tau fosforilata plasmatica-217 (p-tau217) per confermare la patologia AD ai fini dell'idoneità all'arruolamento — eliminando la necessità di scansioni PET dell'amiloide durante lo screening. Questo approccio ha ridotto il peso per i partecipanti, accelerato l'arruolamento e ampliato la portata geografica a centri privi di infrastrutture PET. È stato adottato un modello di sperimentazione clinica decentralizzata (DCT), che includeva unità mobili di ricerca presso fiere della salute, pre-screening tramite call center, valutazioni cognitive da remoto tramite tablet elettronici e un pool centralizzato di valutatori formati per ridurre al minimo la variabilità inter-valutatore.

Tra i soggetti sottoposti a screening, 2.196 partecipanti risultati idonei in base alla p-tau217 plasmatica sono stati arruolati: 1.202 con un punteggio CDR-GS (Clinical Dementia Rating Global Score) di 0 (cognitivamente normali) e 664 con CDR-GS di 0,5 (deterioramento cognitivo questionabile/lieve). La positività alla p-tau217 plasmatica aumentava con l'età e variava tra gruppi razziali ed etnici, evidenziando fattori demografici rilevanti per la stratificazione del rischio di AD. Il carico amiloide basale medio era di 63,2 Centiloids nel sottogruppo CDR-GS 0 e di 70,7 Centiloids nel sottogruppo CDR-GS 0,5. Un segnale tau globale elevato (SUVr ≥1,10) era presente nel 15,1% e nel 26,3% dei partecipanti con CDR-GS rispettivamente 0 e 0,5, confermando che la patologia tau era prevalentemente in fase iniziale, coerente con una malattia preclinica.

I partecipanti hanno ricevuto donanemab (700 mg × 3 dosi, poi 1400 mg × 6 dosi, ogni 4 settimane) o placebo tramite nove infusioni IV mensili, seguite da valutazioni cliniche ogni 6 mesi. L'esito primario è basato sul tempo all'evento — nello specifico, un aumento sostenuto del CDR-GS o un aumento ≥1 punto nel CDR-SB. Uno studio secondario PET opzionale valuterà le variazioni longitudinali dell'amiloide e della tau. Questi dati basali si allineano bene con i profili degli studi A4 e LEARN, collocando i partecipanti a TRAILBLAZER-ALZ 3 in una fase più precoce del continuum dell'AD rispetto ai partecipanti a TRAILBLAZER-ALZ 2, i quali presentavano una malattia sintomatica in stadio iniziale.

Questo studio rappresenta un passo critico verso la dimostrazione che terapie che eliminano l'amiloide, come il donanemab, possano ritardare o prevenire il declino cognitivo quando somministrate prima della comparsa dei sintomi. Precedenti studi sull'AD preclinica, tra cui lo studio A4 con solanezumab, non hanno evidenziato un'efficacia significativa — ma differenze nel meccanismo d'azione del farmaco, nella selezione dei biomarker e nello stadio della malattia potrebbero produrre risultati diversi in questo caso. I risultati sono attesi con grande interesse.