I grassi alimentari a catena dispari mimano una rara malattia neurometabolica nei topi

L'aciduria glutarica di tipo 1 (GA1) è una rara malattia autosomica recessiva causata dalla deficienza dell'enzima mitocondriale glutaril-CoA deidrogenasi (GCDH). In assenza di un GCDH funzionale, l'intermedio della degradazione della lisina/triptofano glutaril-CoA si accumula, generando metaboliti tossici—acido glutarico, acido 3-idrossiglutarico e glutarilcarnitina—che possono causare danni cerebrali striatali irreversibili durante le crisi cataboliche nell'infanzia. Nonostante lo screening neonatale e la restrizione dietetica della lisina, circa il 25% dei pazienti con GA1 sviluppa comunque una malattia neurologica, il che indica meccanismi patologici non ancora completamente compresi.

Questo studio ha verificato l'ipotesi che gli acidi dicarbossilici (DCA) a catena dispari, che si originano endogenamente dalla perossidazione lipidica e dalla ω-ossidazione degli acidi grassi, contribuiscano al carico metabolico della GA1 generando glutaril-CoA attraverso la β-ossidazione perossisomiale. I ricercatori hanno somministrato per via orale l'acido undecanedioico (DC11), un DCA a 11 atomi di carbonio, a topi wild-type per 10 giorni al 10% p/p nella dieta standard. Sono state condotte analisi metaboliche complete di urine, sangue, fegato e altri tessuti, insieme a esperimenti cellulari su cellule HEK-293 e saggi enzimatici biochimici.

La somministrazione di DC11 ha prodotto nei topi wild-type un fenotipo biochimico marcatamente simile a quello della GA1: l'acido glutarico urinario, l'acido 3-idrossiglutarico urinario e la glutarilcarnitina ematica sono aumentati in modo significativo, rispecchiando fedelmente la triade diagnostica della GA1. Gli studi meccanicistici hanno confermato che il DC11 subisce una β-ossidazione perossisomiale sequenziale, perdendo due atomi di carbonio per ciclo fino a formare il glutaril-CoA a 5 atomi di carbonio. L'acido glutarico rilasciato dai perossisomi viene poi riattivato a glutaril-CoA all'interno dei mitocondri dall'enzima SUGCT (succinil-CoA:glutarato-CoA transferasi), diventando substrato per il GCDH. È importante sottolineare che i topi carenti di SUGCT non hanno mostrato lo stesso accumulo di metaboliti, confermando il ruolo di SUGCT come conduit critico che collega il metabolismo perossisomiale e mitocondriale del DC5. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che l'enzima perossisomiale ACOX1 è in grado di processare il DC5-CoA, e che la glutarilazione proteica—una modificazione post-traduzionale indotta dall'elevata concentrazione di glutaril-CoA—era significativamente aumentata nei mitocondri epatici e nei perossisomi dei topi trattati con DC11.

Nonostante il robusto fenotipo biochimico, i topi trattati con DC11 non hanno mostrato anomalie neurologiche ai test comportamentali e i metaboliti cerebrali non sono risultati alterati, il che suggerisce che il cervello sia protetto da questo carico metabolico periferico in condizioni normali. Questo dato è parallelo alla situazione osservata nei pazienti con GA1, in cui le crisi neurologiche sono scatenate specificamente durante gli stati catabolici e non in modo continuo.

I risultati hanno implicazioni significative per la comprensione della patogenesi della GA1. Gli stati catabolici come il digiuno, la febbre o la malattia inducono fortemente la ω-ossidazione degli acidi grassi, il che aumenterebbe la produzione di DCA a catena dispari e di conseguenza il carico mitocondriale di glutaril-CoA proprio nel momento in cui i pazienti con deficit di GCDH sono più vulnerabili. Questo asse metabolico perossisoma-mitocondrio rappresenta un contribuente alla gravità della GA1 precedentemente non riconosciuto e potrebbe spiegare perché alcuni pazienti vadano incontro a crisi nonostante l'aderenza a diete a basso contenuto di lisina.